Macrofaagfenotype bij type 2 diabetici na een hartinfarct en de potentiële rol van uitgescheiden miRNA's

De prevalentie van diabetes type 2 groeit gestaag. Patiënten met diabetes, cardiovasculaire complicaties (zoals myocardinfarct (MI)) komen vaker voor en zijn ernstiger dan bij niet-diabetici. De beschikbare antidiabetische therapieën hebben weinig of geen effect op de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen. Het is daarom dringend bij diabetici om nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen om het optreden van MI te verminderen of de gevolgen te beperken.

In de twee weken na MI zijn monocyten/macrofagen het meest vertegenwoordigd in de ischemische hartweefselcellen. De infiltratie door monocyten/macrofagen na infarct MI is een proces in twee fasen. In de eerste fase bevorderen monocyten/macrofagen M1 verteringsbeschadigde gebieden, en monocyten/macrofagen M2 komen tussenbeide om angiogenese en collageenafzetting te bevorderen en bij te dragen aan weefselherstel. Het optimale herstel na een hartinfarct hangt af van effectieve rekrutering van monocyten en macrofagen M1-transitie die nodig is om het beschadigde weefsel te verteren en M2-macrofagen die nodig zijn voor weefselherstel. De balans tussen deze twee fenotypes M1 en M2 wordt gecontroleerd door verschillende modulatoren, zoals transcriptiefactoren, cellulair miRNA en miRNA extracellulair in de microvesicles (MV's). Interessant is dat plasma-MV's die in wezen afgeleide monocyten en bloedplaatjes circuleren, miRNA bevatten en worden aangetast door ontsteking of tijdens verschillende pathologische situaties (zoals IDM). Bovendien beïnvloeden metabole stoornissen zoals hypercholesterolemie (vaak geassocieerd met diabetes) de overgang van M1- naar M2-respons en vertragen respons het herstel van het hart. Tot op heden zijn de mechanismen die de M1 / ​​M2-overgang op hartniveau regelen, niet opgehelderd. Bovendien wordt de impact van diabetes, die leidt tot chronische laaggradige ontsteking, niet onderzocht. Het richten op de immuunrespons door de overgang M1 / ​​M2 na MI te bevorderen, zou een innovatieve therapeutische benadering kunnen zijn. Er is echter een betere karakterisering nodig van de respons van M1- en M2-macrofagen na MI en de mechanismen waarmee ze bijdragen aan weefselremodellering en het effect van diabetes. Het doel is om te bestuderen hoe de fenotypes / macrofaagfuncties na MI worden veranderd door diabetes en om de potentiële rol te bepalen van miRNA's in uitgescheiden MV's in de overgang M1 / ​​M2 na MI.

Monocyten/macrofagen van personen met een normale bloedsuikerspiegel of diabetes die een IDM hebben ondergaan (10 per groep) zullen fenotypisch worden gekarakteriseerd. Hun vermogen om MV's te produceren zal worden geanalyseerd. Deze MV's zullen functioneel worden getest op hun vermogen om de polarisatie van monocyten van gezonde ontvangers te sturen. De inhoud van deze MV's in termen van miRNA's zal in detail worden geanalyseerd. Door middel van bio-informatica-analyse zullen enkele interessante miRNA's (op basis van hun overvloed en doelgenen) worden geselecteerd. Deze miRNA's worden tot overexpressie gebracht in macrofagen en MV's geproduceerd door deze cellen zullen worden geanalyseerd op hun vermogen om de differentiatie van ontvangers van monocyten te moduleren. Ten slotte zullen de circulerende niveaus van deze miRNA's van belang worden gemeten na 1 jaar IDM en worden gecorreleerd aan het klinische fenotype van patiënten (recidief, aritmieën, hartfalen). Uiteindelijk is het doel om VM's te identificeren die de differentiatie van monocyten naar een alternatief fenotype kunnen bevorderen en om miRNA's te identificeren die verantwoordelijk zijn voor dit effect. Dit zou in de toekomst kunnen helpen, bij een persoon met een verminderd vermogen van monocyten om alternatief te differentiëren, kan veranderen door het miRNA van interesse te introduceren om MV's macrofaag die het miRNA van interesse bevat opnieuw te injecteren of te injecteren en zo het defect van differentiatie te corrigeren.