Makrophagen-Phänotyp bei Typ-2-Diabetikern nach Myokardinfarkt und die mögliche Rolle von sekretierten miRNAs

Die Prävalenz von Typ-2-Diabetes nimmt stetig zu. Bei Patienten mit Diabetes treten kardiovaskuläre Komplikationen (wie Myokardinfarkt (MI)) häufiger und schwerer auf als bei Nicht-Diabetikern. Die verfügbaren antidiabetischen Therapien haben wenig oder keinen Einfluss auf die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse. Daher ist es bei Diabetikern dringend erforderlich, neue therapeutische Strategien zu entwickeln, um das Auftreten von MI zu reduzieren oder die Folgen zu begrenzen.

In den zwei Wochen nach MI sind Monozyten/Makrophagen am stärksten in den ischämischen Herzgewebezellen vertreten. Die Infiltration durch Monozyten/Makrophagen nach MI-Infarkt ist ein zweiphasiger Prozess. In der ersten Phase fördern Monozyten/Makrophagen M1 die Verdauung verletzter Bereiche, und Monozyten/Makrophagen M2 greifen ein, um Angiogenese und Kollagenablagerung zu fördern und zur Gewebereparatur beizutragen. Die optimale Reparatur nach einem Myokardinfarkt hängt von der effektiven Rekrutierung von Monozyten und M1-Übergangsmakrophagen ab, die zum Verdauen des beschädigten Gewebes benötigt werden, und von M2-Makrophagen, die für die Gewebereparatur erforderlich sind. Das Gleichgewicht zwischen diesen beiden Phänotypen M1 und M2 wird durch verschiedene Modulatoren, wie Transkriptionsfaktoren, zelluläre miRNA und extrazelluläre miRNA, die in den Mikrovesikeln (MVs) enthalten sind, gesteuert. Interessanterweise enthalten Plasma-MVs, die im Wesentlichen abgeleitete Monozyten und Blutplättchen zirkulieren, miRNA und werden durch Entzündungen oder während verschiedener pathologischer Situationen (wie IDM) beeinträchtigt. Darüber hinaus beeinflussen Stoffwechselstörungen wie Hypercholesterinämie (häufig in Verbindung mit Diabetes) den Übergang von der M1- zur M2-Reaktion und verzögern die Herzreparatur. Bis heute sind die Mechanismen, die den M1/M2-Übergang auf Herzebene steuern, nicht aufgeklärt. Darüber hinaus werden die Auswirkungen von Diabetes, der zu chronischen leichten Entzündungen führt, nicht untersucht. Die Ausrichtung der Immunantwort durch Förderung des Übergangs M1 / ​​M2 nach MI könnte ein innovativer therapeutischer Ansatz sein. Eine bessere Charakterisierung der Reaktion von M1- und M2-Makrophagen nach MI und der Mechanismen, durch die sie zum Gewebeumbau und zur Wirkung von Diabetes beitragen, sind jedoch erforderlich. Ziel ist es, zu untersuchen, wie die Phänotypen / Makrophagenfunktionen nach MI durch Diabetes verändert werden, und die potenzielle Rolle von in sekretierten MVs enthaltenen miRNAs beim Übergang M1 / ​​M2 nach MI zu bestimmen.

Monozyten/Makrophagen von Personen mit normalem Blutzucker oder Diabetes, die sich einem IDM (10 pro Gruppe) unterzogen haben, werden phänotypisch charakterisiert. Ihre Fähigkeit, MVs zu produzieren, wird analysiert. Diese MVs werden funktionell auf ihre Fähigkeit getestet, die Polarisation gesunder Empfängermonozyten auszurichten. Der Gehalt dieser MVs an miRNAs wird im Detail analysiert. Durch bioinformatische Analyse werden einige interessierende miRNAs (basierend auf ihrer Häufigkeit und Zielgenen) ausgewählt. Diese miRNAs werden in Makrophagen überexprimiert und MVs, die von diesen Zellen produziert werden, werden auf ihre Fähigkeit analysiert, die Differenzierung von Monozytenempfängern zu modulieren. Schließlich werden die zirkulierenden Spiegel dieser interessierenden miRNAs nach 1 Jahr IDM gemessen und mit dem klinischen Phänotyp der Patienten (Rezidiv, Arrhythmien, Herzinsuffizienz) korreliert. Letztendlich ist das Ziel, VMs zu identifizieren, die die Differenzierung von Monozyten zu einem alternativen Phänotyp fördern können, und die für diesen Effekt verantwortlichen miRNAs zu identifizieren. Dies könnte in Zukunft helfen, bei einem Subjekt mit eingeschränkter Fähigkeit von Monozyten zur Differenzierung alternativ durch Einführung der interessierenden miRNA die MVs-Makrophagen, die die interessierende miRNA enthalten, zu reinjizieren oder zu injizieren und somit den Differenzierungsdefekt zu korrigieren.