Fenotipo macrofagico nei diabetici di tipo 2 dopo infarto miocardico e ruolo potenziale dei miRNA secreti

La prevalenza del diabete di tipo 2 è in costante crescita. Nei pazienti con diabete, le complicanze cardiovascolari (come l'infarto miocardico (MI)) sono più frequenti e gravi che nei soggetti non diabetici. Le terapie antidiabetiche disponibili hanno scarso o nessun effetto sull'incidenza di eventi cardiovascolari. È quindi urgente nei diabetici sviluppare nuove strategie terapeutiche per ridurre l'insorgenza di IM o limitarne le conseguenze.

Nelle due settimane successive all'IM, i monociti/macrofagi sono i più rappresentati nelle cellule del tessuto cardiaco ischemico. L'infiltrazione di monociti/macrofagi dopo infarto miocardico è un processo a due fasi. Nella prima fase i monociti/macrofagi M1 promuovono la digestione delle aree lese, mentre i monociti/macrofagi M2 intervengono per favorire l'angiogenesi, la deposizione di collagene e contribuire alla riparazione dei tessuti. La riparazione ottimale dopo infarto miocardico dipende dall'efficace reclutamento di monociti e macrofagi di transizione M1 necessari per digerire il tessuto danneggiato e macrofagi M2 necessari per la riparazione tissutale. L'equilibrio tra questi due fenotipi M1 e M2 è controllato da diversi modulatori, quali fattori di trascrizione, miRNA cellulare e miRNA extracellulare contenuti nelle microvescicole (MVs). È interessante notare che le MV plasmatiche che circolano in monociti e piastrine essenzialmente derivati ​​contengono miRNA e sono compromesse dall'infiammazione o durante varie situazioni patologiche (come l'IDM). Inoltre, disturbi metabolici come l'ipercolesterolemia (spesso associata al diabete) influenzano il passaggio dalla risposta M1 a M2 e la risposta ritarda la riparazione cardiaca. Ad oggi non sono chiariti i meccanismi che controllano la transizione M1/M2 a livello cardiaco. Inoltre, l'impatto del diabete, che porta a un'infiammazione cronica di basso grado, non viene esplorato. Mirare alla risposta immunitaria promuovendo la transizione M1/M2 dopo IM potrebbe essere un approccio terapeutico innovativo. Tuttavia, è necessaria una migliore caratterizzazione della risposta dei macrofagi M1 e M2 dopo IM e dei meccanismi con cui contribuiscono al rimodellamento tissutale e all'effetto del diabete. L'obiettivo è studiare come i fenotipi/le funzioni dei macrofagi dopo l'infarto del miocardio vengono modificati dal diabete e determinare il ruolo potenziale dei miRNA contenuti nelle MV secrete nella transizione M1/M2 dopo l'infarto del miocardio.

Monociti/macrofagi di soggetti con glicemia normale o diabetici sottoposti a IDM (10 per gruppo) saranno caratterizzati fenotipicamente. Verrà analizzata la loro capacità di produrre MV. Queste MV saranno testate funzionalmente per la loro capacità di orientare la polarizzazione di monociti riceventi sani. Il contenuto di questi MV in termini di miRNA sarà analizzato in dettaglio. Mediante analisi bioinformatiche, verranno selezionati alcuni miRNA di interesse (in base alla loro abbondanza e ai geni bersaglio). Questi miRNA sono sovraespressi nei macrofagi e le MV prodotte da queste cellule saranno analizzate per la loro capacità di modulare il differenziamento dei monociti riceventi. Infine, i livelli circolanti di questi miRNA di interesse saranno misurati dopo 1 anno di IDM e saranno correlati al fenotipo clinico dei pazienti (recidive, aritmie, scompenso cardiaco). In definitiva, l'obiettivo è identificare i VM che possono promuovere la differenziazione dei monociti in un fenotipo alternativo e identificare i miRNA responsabili di questo effetto. Questo potrebbe aiutare in futuro, in un soggetto con ridotta capacità dei monociti di differenziarsi alternativamente, può cambiare introducendo il miRNA di interesse per reiniettare o iniettare macrofagi MV contenenti il ​​miRNA di interesse e quindi correggere il difetto di differenziazione.