Phénotype des macrophages chez les diabétiques de type 2 après un infarctus du myocarde et rôle potentiel des miARN sécrétés

La prévalence du diabète de type 2 est en constante augmentation. Chez les patients diabétiques, les complications cardiovasculaires (telles que l'infarctus du myocarde (IM)) sont plus fréquentes et plus graves que chez les sujets non diabétiques. Les thérapies antidiabétiques disponibles ont peu ou pas d'effet sur l'incidence des événements cardiovasculaires. Il est donc urgent chez les diabétiques de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour réduire la survenue d'IM ou en limiter les conséquences.

Dans les deux semaines suivant l'IM, les monocytes/macrophages sont les plus représentés dans les cellules ischémiques du tissu cardiaque. L'infiltration par les monocytes/macrophages après infarctus MI est un processus en deux phases. Dans la première phase, les monocytes/macrophages M1 favorisent la digestion des zones lésées, et les monocytes/macrophages M2 interviennent pour favoriser l'angiogenèse, le dépôt de collagène et contribuer à la réparation tissulaire. La réparation optimale après infarctus du myocarde dépend du recrutement efficace des monocytes et des macrophages de transition M1 nécessaires à la digestion des tissus endommagés et des macrophages M2 nécessaires à la réparation tissulaire. L'équilibre entre ces deux phénotypes M1 et M2 est contrôlé par différents modulateurs, tels que les facteurs de transcription, les miARN cellulaires et les miARN extracellulaires contenus dans les microvésicules (MVs). De manière intéressante, les VM plasmatiques circulant essentiellement dérivées des monocytes et des plaquettes contiennent des miARN et sont altérées par l'inflammation ou lors de diverses situations pathologiques (comme l'IDM). De plus, les troubles métaboliques tels que l'hypercholestérolémie (souvent associée au diabète) affectent la transition de la réponse M1 à M2 et la réponse retarde la réparation cardiaque. A ce jour, les mécanismes qui contrôlent la transition M1/M2 au niveau cardiaque ne sont pas élucidés. De plus, l'impact du diabète, qui conduit à une inflammation chronique de bas grade, n'est pas exploré. Cibler la réponse immunitaire en favorisant la transition M1/M2 après l'IM pourrait constituer une approche thérapeutique innovante. Cependant, une meilleure caractérisation de la réponse des macrophages M1 et M2 après infarctus du myocarde et des mécanismes par lesquels ils contribuent au remodelage tissulaire et à l'effet du diabète est nécessaire. L'objectif est d'étudier comment les fonctions phénotypes/macrophages après IM sont modifiées par le diabète et de déterminer le rôle potentiel des miARN contenus dans les MV sécrétés dans la transition M1/M2 après IM.

Les monocytes/macrophages de sujets ayant une glycémie normale ou diabétique ayant subi un IDM (10 par groupe) seront caractérisés phénotypiquement. Leur capacité à produire des MV sera analysée. Ces MV seront testés fonctionnellement pour leur capacité à orienter la polarisation des monocytes receveurs sains. Le contenu de ces MV en termes de miARN sera analysé en détail. Par analyse bioinformatique, certains miARN d'intérêt (en fonction de leur abondance et des gènes cibles) seront sélectionnés. Ces miARN sont surexprimés dans les macrophages et les MV produits par ces cellules seront analysés pour leur capacité à moduler la différenciation des monocytes receveurs. Enfin, les taux circulants de ces miARN d'intérêt seront mesurés après 1 an d'IDM et seront corrélés au phénotype clinique des patients (récidive, arythmies, insuffisance cardiaque). A terme, l'objectif est d'identifier des VM pouvant favoriser la différenciation des monocytes vers un phénotype alternatif et d'identifier les miARN responsables de cet effet. Cela pourrait aider à l'avenir, chez un sujet présentant une altération de la capacité des monocytes à se différencier alternativement, peut changer en introduisant le miARN d'intérêt pour réinjecter ou injecter des macrophages MVs contenant le miARN d'intérêt et ainsi corriger le défaut de différenciation.