Makrofagfenotype hos type 2-diabetikere etter hjerteinfarkt og den potensielle rollen til utskilte miRNAer

Forekomsten av diabetes type 2 øker jevnt. Pasienter med diabetes, kardiovaskulære komplikasjoner (som hjerteinfarkt (MI)) er hyppigere og mer alvorlige enn hos ikke-diabetikere. De tilgjengelige antidiabetiske terapiene har liten eller ingen effekt på forekomsten av kardiovaskulære hendelser. Det haster derfor hos diabetikere å utvikle nye terapeutiske strategier for å redusere forekomsten av MI eller begrense konsekvensene.

I de to ukene etter MI er monocytter/makrofager mest representert i de iskemiske hjertevevscellene. Infiltrasjonen av monocytter/makrofager etter infarkt MI er en to-fase prosess. I den første fasen fremmer monocytter / makrofager M1 fordøyelsesskadde områder, og monocytter / makrofager M2 griper inn for å fremme angiogenese, kollagenavsetning og bidra til vevsreparasjon. Den optimale reparasjonen etter hjerteinfarkt avhenger av effektiv rekruttering av monocytter og makrofager M1-overgang som er nødvendig for å fordøye det skadede vevet og M2-makrofager som er nødvendig for vevsreparasjon. Balansen mellom disse to fenotypene M1 og M2 kontrolleres av forskjellige modulatorer, slik som transkripsjonsfaktorer, cellulært miRNA og ekstracellulært miRNA inneholdt i mikrovesiklene (MV). Interessant nok inneholder plasma-MV-er som sirkulerer hovedsakelig avledede monocytter og blodplater miRNA og er svekket av betennelse eller under forskjellige patologiske situasjoner (som IDM). Videre påvirker metabolske forstyrrelser som hyperkolesterolemi (ofte assosiert med diabetes) overgangen fra M1 til M2 respons og respons forsinker hjertereparasjon. Til dags dato er mekanismene som kontrollerer M1 / ​​M2-overgangen på hjertenivå ikke belyst. Dessuten er virkningen av diabetes, som fører til kronisk lavgradig betennelse, ikke undersøkt. Å målrette immunresponsen ved å fremme overgangen M1 / ​​M2 etter MI kan være en innovativ terapeutisk tilnærming. Imidlertid er det nødvendig med bedre karakterisering av responsen til M1- og M2-makrofager etter MI og mekanismene som de bidrar til vevsremodellering og effekten av diabetes. Målet er å studere hvordan fenotypene / makrofagfunksjonene etter MI endres av diabetes og å bestemme den potensielle rollen til miRNA-er inneholdt i utskilte MV-er i overgangen M1 / ​​M2 etter MI.

Monocytter/makrofager fra forsøkspersoner med normalt blodsukker eller diabetes som gjennomgikk IDM (10 pr. gruppe) vil karakteriseres fenotypisk. Deres evne til å produsere MV vil bli analysert. Disse MV-ene vil bli testet funksjonelt for deres evne til å orientere polariseringen av friske mottakermonocytter. Innholdet i disse MV-ene i form av miRNA-er vil bli analysert i detalj. Ved bioinformatikkanalyse vil noen miRNA av interesse (basert på deres overflod og målgener) bli valgt. Disse miRNA-ene er overuttrykt i makrofager og MV-er produsert av disse cellene vil bli analysert for deres evne til å modulere differensiering av monocytter-mottakere. Til slutt vil sirkulasjonsnivåene av disse miRNA-ene av interesse bli målt etter 1 år med IDM og vil være korrelert til den kliniske fenotypen til pasienter (residiv, arytmier, hjertesvikt). Til syvende og sist er målet å identifisere VM-er som kan fremme differensiering av monocytter til en alternativ fenotype og identifisere miRNA-er som er ansvarlige for denne effekten. Dette kan hjelpe i fremtiden, i et individ med nedsatt evne til monocytter til å differensiere alternativt, kan endres ved å introdusere miRNA av interesse for å re-injisere eller injisere MVs makrofag som inneholder miRNA av interesse og dermed korrigere differensieringsdefekten.