Makrofagfænotype hos type 2-diabetikere efter myokardieinfarkt og den potentielle rolle af udskilte miRNA'er

Forekomsten af ​​type 2-diabetes vokser støt. Patienter med diabetes, kardiovaskulære komplikationer (såsom myokardieinfarkt (MI)) er hyppigere og mere alvorlige end hos ikke-diabetikere. De tilgængelige antidiabetiske behandlinger har ringe eller ingen effekt på forekomsten af ​​kardiovaskulære hændelser. Det er derfor presserende hos diabetikere at udvikle nye terapeutiske strategier for at reducere forekomsten af ​​MI eller begrænse konsekvenserne.

I de to uger efter MI er monocytter/makrofager de mest repræsenterede i de iskæmiske hjertevævsceller. Infiltrationen af ​​monocytter/makrofager efter infarkt MI er en to-faset proces. I den første fase fremmer monocytter/makrofager M1 fordøjelsesskadede områder, og monocytter/makrofager M2 griber ind for at fremme angiogenese, kollagenaflejring og bidrage til vævsreparation. Den optimale reparation efter myokardieinfarkt afhænger af effektiv rekruttering af monocytter og makrofager M1-overgang, der er nødvendig for at fordøje det beskadigede væv og M2-makrofager, der er nødvendige for vævsreparation. Balancen mellem disse to fænotyper M1 og M2 styres af forskellige modulatorer, såsom transkriptionsfaktorer, cellulært miRNA og miRNA ekstracellulært indeholdt i mikrovesiklerne (MV'er). Interessant nok indeholder plasma-MV'er, der cirkulerer i det væsentlige afledte monocytter og blodplader, miRNA og er svækket af inflammation eller under forskellige patologiske situationer (såsom IDM). Desuden påvirker metaboliske lidelser såsom hyperkolesterolæmi (ofte forbundet med diabetes) overgangen fra M1 til M2 respons og respons forsinker hjertereparation. Til dato er de mekanismer, der styrer M1 / ​​M2-overgangen på hjerteniveau, ikke belyst. Desuden er virkningen af ​​diabetes, som fører til kronisk lavgradig inflammation, ikke undersøgt. Målretning af immunresponset ved at fremme overgangen M1 / ​​M2 efter MI kunne være en innovativ terapeutisk tilgang. Der er imidlertid behov for en bedre karakterisering af responsen fra M1- og M2-makrofager efter MI og de mekanismer, hvorved de bidrager til vævsomdannelse og effekten af ​​diabetes. Målet er at studere, hvordan fænotyperne/makrofagfunktionerne efter MI ændres af diabetes og at bestemme den potentielle rolle af miRNA'er indeholdt i udskilte MV'er i overgangen M1/M2 efter MI.

Monocytter/makrofager fra forsøgspersoner med normalt blodsukker eller diabetes, som har gennemgået en IDM (10 pr. gruppe), vil blive karakteriseret fænotypisk. Deres evne til at producere MV'er vil blive analyseret. Disse MV'er vil blive testet funktionelt for deres evne til at orientere polariseringen af ​​sunde modtagermonocytter. Indholdet af disse MV'er i form af miRNA'er vil blive analyseret i detaljer. Ved bioinformatisk analyse vil nogle miRNA'er af interesse (baseret på deres overflod og målgener) blive udvalgt. Disse miRNA'er er overudtrykt i makrofager, og MV'er produceret af disse celler vil blive analyseret for deres evne til at modulere differentiering af monocytter recipienter. Endelig vil de cirkulerende niveauer af disse miRNA'er af interesse blive målt efter 1 års IDM og vil blive korreleret til den kliniske fænotype af patienter (tilbagefald, arytmier, hjertesvigt). I sidste ende er målet at identificere VM'er, der kan fremme differentieringen af ​​monocytter til en alternativ fænotype og identificere miRNA'er, der er ansvarlige for denne effekt. Dette kunne hjælpe i fremtiden, i et individ med nedsat evne af monocytter til at differentiere alternativt, kan ændres ved at introducere miRNA af interesse for at geninjicere eller injicere MVs makrofag indeholdende miRNA af interesse og dermed korrigere differentieringsdefekten.