Makrofagfenotyp hos typ 2-diabetiker efter hjärtinfarkt och den potentiella rollen för utsöndrade miRNA

Prevalensen av typ 2-diabetes ökar stadigt. Patienter med diabetes, kardiovaskulära komplikationer (såsom hjärtinfarkt (MI)) är vanligare och allvarligare än hos icke-diabetiker. De antidiabetiska terapierna som finns har liten eller ingen effekt på förekomsten av kardiovaskulära händelser. Det är därför brådskande hos diabetiker att utveckla nya terapeutiska strategier för att minska förekomsten av hjärtinfarkt eller begränsa konsekvenserna.

Under de två veckorna efter MI är monocyter/makrofager de mest representerade i de ischemiska hjärtvävnadscellerna. Infiltrationen av monocyter/makrofager efter infarkt MI är en tvåfasprocess. I den första fasen främjar monocyter/makrofager M1 matsmältningsskadade områden, och monocyter/makrofager M2 ingriper för att främja angiogenes, kollagenavlagring och bidra till vävnadsreparation. Den optimala reparationen efter hjärtinfarkt beror på effektiv rekrytering av monocyter och makrofager M1-övergång som behövs för att smälta den skadade vävnaden och M2-makrofager som är nödvändiga för vävnadsreparation. Balansen mellan dessa två fenotyper M1 och M2 styrs av olika modulatorer, såsom transkriptionsfaktorer, cellulärt miRNA och extracellulärt miRNA som finns i mikrovesiklarna (MV). Intressant nog innehåller plasma-MV som cirkulerar väsentligen härledda monocyter och blodplättar miRNA och försämras av inflammation eller under olika patologiska situationer (som IDM). Dessutom påverkar metabola störningar såsom hyperkolesterolemi (ofta förknippad med diabetes) övergången från M1- till M2-svar och svar fördröjer hjärtreparationen. Hittills är mekanismerna som styr M1 / ​​M2-övergången på hjärtnivå inte klarlagda. Dessutom undersöks inte effekterna av diabetes, som leder till kronisk låggradig inflammation. Att rikta in sig på immunsvaret genom att främja övergången M1 / ​​M2 efter MI kan vara ett innovativt terapeutiskt tillvägagångssätt. Det behövs dock bättre karakterisering av svaret från M1- och M2-makrofager efter MI och de mekanismer genom vilka de bidrar till vävnadsremodellering och effekten av diabetes. Målet är att studera hur fenotyperna / makrofagfunktionerna efter MI förändras av diabetes och att bestämma den potentiella rollen för miRNA som finns i utsöndrade MVs i övergången M1 / ​​M2 efter MI.

Monocyter/makrofager från patienter med normalt blodsocker eller diabetes som genomgått IDM (10 per grupp) kommer att karakteriseras fenotypiskt. Deras förmåga att producera MV kommer att analyseras. Dessa MVs kommer att testas funktionellt för deras förmåga att orientera polariseringen av friska mottagares monocyter. Innehållet i dessa MV i termer av miRNA kommer att analyseras i detalj. Genom bioinformatikanalys kommer några miRNA av intresse (baserat på deras överflöd och målgener) att väljas ut. Dessa miRNA är överuttryckta i makrofager och MV producerade av dessa celler kommer att analyseras för deras förmåga att modulera differentiering av monocyter mottagare. Slutligen kommer de cirkulerande nivåerna av dessa miRNA av intresse att mätas efter 1 års IDM och kommer att korreleras till den kliniska fenotypen hos patienter (återfall, arytmier, hjärtsvikt). I slutändan är målet att identifiera virtuella datorer som kan främja differentieringen av monocyter till en alternativ fenotyp och identifiera miRNA som är ansvariga för denna effekt. Detta kan hjälpa i framtiden, i en patient med nedsatt förmåga hos monocyter att differentiera alternativt, kan förändras genom att introducera miRNA av intresse för att återinjicera eller injicera MVs makrofager som innehåller miRNA av intresse och därmed korrigera differentieringsdefekten.