Fenótipo macrófago em diabéticos tipo 2 após infarto do miocárdio e o papel potencial dos miRNAs secretados

A prevalência de diabetes tipo 2 está crescendo constantemente. Pacientes com diabetes, complicações cardiovasculares (como infarto do miocárdio (IM)) são mais frequentes e graves do que em indivíduos não diabéticos. As terapias antidiabéticas disponíveis têm pouco ou nenhum efeito na incidência de eventos cardiovasculares. Torna-se assim urgente nos diabéticos desenvolver novas estratégias terapêuticas para reduzir a ocorrência de IAM ou limitar as suas consequências.

Nas duas semanas seguintes ao IAM, os monócitos/macrófagos são os mais representados nas células do tecido cardíaco isquêmico. A infiltração por monócitos/macrófagos após infarto do miocárdio é um processo de duas fases. Na primeira fase, os monócitos/macrófagos M1 promovem as áreas lesadas da digestão, e os monócitos/macrófagos M2 intervêm para promover a angiogênese, a deposição de colágeno e contribuir para a reparação tecidual. O reparo ideal após o infarto do miocárdio depende do recrutamento efetivo de monócitos e macrófagos de transição M1 necessários para digerir o tecido danificado e macrófagos M2 necessários para o reparo tecidual. O equilíbrio entre esses dois fenótipos M1 e M2 é controlado por diferentes moduladores, como fatores de transcrição, miRNA celular e miRNA extracelular contidos nas microvesículas (MVs). Curiosamente, os MVs plasmáticos que circulam essencialmente derivados de monócitos e plaquetas contêm miRNA e são prejudicados por inflamação ou durante várias situações patológicas (como IDM). Além disso, distúrbios metabólicos, como a hipercolesterolemia (frequentemente associada ao diabetes), afetam a transição da resposta M1 para M2 e atrasam o reparo cardíaco. Até o momento, os mecanismos que controlam a transição M1/M2 no nível do coração não estão elucidados. Além disso, o impacto do diabetes, que leva à inflamação crônica de baixo grau, não é explorado. Direcionar a resposta imune promovendo a transição M1/M2 após o IM pode ser uma abordagem terapêutica inovadora. No entanto, é necessária uma melhor caracterização da resposta dos macrófagos M1 e M2 após o IM e os mecanismos pelos quais eles contribuem para a remodelação tecidual e o efeito do diabetes. O objetivo é estudar como as funções dos fenótipos/macrófagos após o IM são alteradas pelo diabetes e determinar o papel potencial dos miRNAs contidos nas MVs secretadas na transição M1/M2 após o IM.

Monócitos/macrófagos de indivíduos com glicemia normal ou diabetes submetidos a IDM (10 por grupo) serão caracterizados fenotipicamente. Sua capacidade de produzir MVs será analisada. Essas MVs serão testadas funcionalmente quanto à sua capacidade de orientar a polarização de monócitos receptores saudáveis. O conteúdo desses MVs em termos de miRNAs será analisado em detalhes. Por meio de análise bioinformática, alguns miRNAs de interesse (com base em sua abundância e genes-alvo) serão selecionados. Esses miRNAs são superexpressos em macrófagos e os MVs produzidos por essas células serão analisados ​​quanto à sua capacidade de modular a diferenciação de monócitos receptores. Finalmente, os níveis circulantes desses miRNAs de interesse serão medidos após 1 ano de IDM e serão correlacionados com o fenótipo clínico dos pacientes (recorrência, arritmias, insuficiência cardíaca). Em última análise, o objetivo é identificar VMs que possam promover a diferenciação de monócitos para um fenótipo alternativo e identificar miRNAs responsáveis ​​por esse efeito. Isso poderia ajudar no futuro, em um sujeito com capacidade prejudicada de monócitos para diferenciar alternativamente, pode alterar introduzindo o miRNA de interesse para reinjetar ou injetar MVs macrófagos contendo o miRNA de interesse e, assim, corrigir o defeito de diferenciação.