Фенотип макрофагов у больных сахарным диабетом 2 типа после инфаркта миокарда и потенциальная роль секретируемых микроРНК

Распространенность сахарного диабета 2 типа неуклонно растет. У больных сахарным диабетом сердечно-сосудистые осложнения (например, инфаркт миокарда (ИМ)) возникают чаще и тяжелее, чем у лиц, не страдающих диабетом. Имеющиеся антидиабетические препараты практически не влияют на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому для диабетиков крайне важно разработать новые терапевтические стратегии, чтобы уменьшить возникновение ИМ или ограничить последствия.

В течение двух недель после ИМ моноциты/макрофаги наиболее представлены в ишемизированных клетках ткани сердца. Инфильтрация моноцитами/макрофагами после инфарктного ИМ представляет собой двухфазный процесс. В первой фазе моноциты/макрофаги М1 способствуют пищеварению в поврежденных участках, а моноциты/макрофаги М2 вмешиваются, чтобы способствовать ангиогенезу, отложению коллагена и способствовать восстановлению тканей. Оптимальное восстановление после инфаркта миокарда зависит от эффективного рекрутирования моноцитов и макрофагов М1, необходимых для переваривания поврежденной ткани, и макрофагов М2, необходимых для восстановления ткани. Баланс между этими двумя фенотипами М1 и М2 контролируется различными модуляторами, такими как факторы транскрипции, клеточные микроРНК и внеклеточные микроРНК, содержащиеся в микровезикулах (МВ). Интересно, что плазматические МВ, циркулирующие по существу производные моноцитов и тромбоцитов, содержат микроРНК и повреждаются при воспалении или во время различных патологических ситуаций (таких как IDM). Кроме того, метаболические нарушения, такие как гиперхолестеринемия (часто связанная с диабетом), влияют на переход от ответа М1 к ответу М2 и задерживают восстановление сердца. На сегодняшний день механизмы, контролирующие переход М1/М2 на уровне сердца, не выяснены. Кроме того, не изучено влияние сахарного диабета, приводящего к хроническому вялотекучему воспалению. Ориентация на иммунный ответ путем стимуляции перехода M1/M2 после ИМ может быть инновационным терапевтическим подходом. Однако необходима более точная характеристика ответа макрофагов M1 и M2 после ИМ и механизмов, с помощью которых они способствуют ремоделированию тканей и влиянию диабета. Цель состоит в том, чтобы изучить, как фенотипы/функции макрофагов после ИМ изменяются при диабете, и определить потенциальную роль микроРНК, содержащихся в секретируемых МВ, в переходе М1/М2 после ИМ.

Моноциты/макрофаги от субъектов с нормальным уровнем сахара в крови или диабетом, перенесших IDM (по 10 в группе), будут охарактеризованы фенотипически. Будет проанализирована их способность производить MV. Эти MV будут протестированы функционально на предмет их способности ориентировать поляризацию моноцитов здоровых реципиентов. Содержание этих MV с точки зрения микроРНК будет подробно проанализировано. С помощью биоинформатического анализа будут выбраны некоторые представляющие интерес микроРНК (на основе их количества и генов-мишеней). Эти miRNAs сверхэкспрессируются в макрофагах, и MV, продуцируемые этими клетками, будут проанализированы на их способность модулировать дифференцировку моноцитов-реципиентов. Наконец, циркулирующие уровни этих представляющих интерес микроРНК будут измеряться через 1 год IDM и будут коррелировать с клиническим фенотипом пациентов (рецидив, аритмия, сердечная недостаточность). В конечном счете, цель состоит в том, чтобы идентифицировать VM, которые могут способствовать дифференцировке моноцитов в альтернативный фенотип, и идентифицировать miRNAs, ответственные за этот эффект. Это может помочь в будущем, когда субъект с нарушенной способностью моноцитов к альтернативной дифференцировке может измениться путем введения интересующей микроРНК для повторной инъекции или инъекции макрофага MV, содержащего интересующую микроРНК, и, таким образом, исправить дефект дифференцировки.