Fenotyp makrofágů u diabetiků typu 2 po infarktu myokardu a potenciální role vylučovaných miRNA

Prevalence diabetu 2. typu neustále roste. Pacienti s diabetem, kardiovaskulární komplikace (jako je infarkt myokardu (IM)) jsou častější a závažnější než u nediabetiků. Dostupné antidiabetické terapie mají malý nebo žádný vliv na výskyt kardiovaskulárních příhod. U diabetiků je proto naléhavé vyvinout nové terapeutické strategie ke snížení výskytu IM nebo omezení jeho následků.

Během dvou týdnů po IM jsou monocyty/makrofágy nejvíce zastoupeny v buňkách ischemické srdeční tkáně. Infiltrace monocyty/makrofágy po infarktu MI je dvoufázový proces. V první fázi monocyty/makrofágy M1 podporují oblasti poraněné trávením a monocyty/makrofágy M2 zasahují, aby podpořily angiogenezi, ukládání kolagenu a přispěly k opravě tkáně. Optimální oprava po infarktu myokardu závisí na účinném náboru monocytů a makrofágů M1 přechodu potřebného k trávení poškozené tkáně a makrofágů M2 nezbytných pro opravu tkáně. Rovnováha mezi těmito dvěma fenotypy M1 a M2 je řízena různými modulátory, jako jsou transkripční faktory, buněčná miRNA a miRNA extracelulární obsažená v mikrovezikulech (MV). Je zajímavé, že plazmatické MV cirkulující v podstatě odvozené monocyty a krevní destičky obsahují miRNA a jsou narušeny zánětem nebo během různých patologických situací (jako je IDM). Kromě toho metabolické poruchy, jako je hypercholesterolémie (často spojená s diabetem), ovlivňují přechod z odpovědi M1 na M2 a odpověď zpomaluje srdeční opravu. Dosud nejsou objasněny mechanismy, které řídí přechod M1 / ​​M2 na úrovni srdce. Navíc není zkoumán vliv diabetu, který vede k chronickému zánětu nízkého stupně. Zacílení imunitní odpovědi podporou přechodu M1 / ​​M2 po MI by mohlo být inovativním terapeutickým přístupem. Je však potřeba lépe charakterizovat odpověď makrofágů M1 a M2 po IM a mechanismy, kterými přispívají k remodelaci tkání a vlivu diabetu. Cílem je studovat, jak jsou fenotypy / funkce makrofágů po IM změněny diabetem a určit potenciální roli miRNA obsažených v sekretovaných MV při přechodu M1 / ​​M2 po IM.

Monocyty/makrofágy od subjektů s normální hladinou cukru v krvi nebo diabetem, kteří podstoupili IDM (10 na skupinu), budou charakterizovány fenotypově. Bude analyzována jejich schopnost produkovat MV. Tyto MV budou funkčně testovány na jejich schopnost orientovat polarizaci monocytů zdravých příjemců. Obsah těchto MV z hlediska miRNA bude podrobně analyzován. Bioinformatickou analýzou budou vybrány některé zájmové miRNA (na základě jejich četnosti a cílových genů). Tyto miRNA jsou nadměrně exprimovány v makrofázích a MV produkované těmito buňkami budou analyzovány na jejich schopnost modulovat diferenciaci příjemců monocytů. Nakonec budou cirkulující hladiny těchto zájmových miRNA měřeny po 1 roce IDM a budou korelovány s klinickým fenotypem pacientů (recidiva, arytmie, srdeční selhání). Nakonec je cílem identifikovat VM, které mohou podporovat diferenciaci monocytů na alternativní fenotyp a identifikovat miRNA zodpovědné za tento efekt. To by mohlo v budoucnu pomoci u subjektu se zhoršenou schopností monocytů diferencovat se alternativně, může se to změnit zavedením zájmové miRNA k opětovné injekci nebo injekci MVs makrofágu obsahujícího zájmovou miRNA, a tak opravit defekt diferenciace.