Fenotipo de macrófagos en diabéticos tipo 2 después de un infarto de miocardio y el papel potencial de los miARN secretados

La prevalencia de la diabetes tipo 2 está creciendo constantemente. En pacientes con diabetes, las complicaciones cardiovasculares (como el infarto de miocardio (IM)) son más frecuentes y graves que en sujetos no diabéticos. Las terapias antidiabéticas disponibles tienen poco o ningún efecto sobre la incidencia de eventos cardiovasculares. Por tanto, es urgente en los diabéticos desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para reducir la aparición de infarto de miocardio o limitar las consecuencias.

En las dos semanas posteriores al IM, los monocitos/macrófagos son los más representados en las células del tejido cardíaco isquémico. La infiltración por monocitos/macrófagos tras un infarto de miocardio es un proceso de dos fases. En la primera fase, los monocitos/macrófagos M1 favorecen la digestión de las zonas lesionadas, y los monocitos/macrófagos M2 intervienen para favorecer la angiogénesis, el depósito de colágeno y contribuir a la reparación de los tejidos. La reparación óptima después de un infarto de miocardio depende del reclutamiento efectivo de monocitos y macrófagos de transición M1 necesarios para digerir el tejido dañado y macrófagos M2 necesarios para la reparación del tejido. El equilibrio entre estos dos fenotipos M1 y M2 está controlado por diferentes moduladores, como factores de transcripción, miARN celular y miARN extracelular contenido en las microvesículas (MV). Curiosamente, los MV de plasma que circulan esencialmente monocitos y plaquetas contienen miARN y se ven afectados por la inflamación o durante diversas situaciones patológicas (como la IDM). Además, los trastornos metabólicos como la hipercolesterolemia (a menudo asociada con la diabetes) afectan la transición de la respuesta M1 a M2 y la respuesta retrasa la reparación cardíaca. Hasta la fecha, los mecanismos que controlan la transición M1/M2 a nivel cardíaco no están dilucidados. Además, no se explora el impacto de la diabetes, que conduce a una inflamación crónica de bajo grado. Dirigirse a la respuesta inmunitaria mediante la promoción de la transición M1/M2 después del IM podría ser un enfoque terapéutico innovador. Sin embargo, se necesita una mejor caracterización de la respuesta de los macrófagos M1 y M2 después de un infarto de miocardio y los mecanismos por los cuales contribuyen a la remodelación tisular y el efecto de la diabetes. El objetivo es estudiar cómo la diabetes cambia los fenotipos/funciones de macrófagos después de un IM y determinar el papel potencial de los miARN contenidos en las MV secretadas en la transición M1/M2 después de un IM.

Se caracterizarán fenotípicamente los monocitos/macrófagos de sujetos con azúcar en sangre normal o diabetes que se sometieron a una IDM (10 por grupo). Se analizará su capacidad para producir MV. Estos MV se probarán funcionalmente por su capacidad para orientar la polarización de los monocitos receptores sanos. El contenido de estos MV en términos de miRNAs se analizará en detalle. Mediante análisis bioinformáticos, se seleccionarán algunos miRNAs de interés (en función de su abundancia y genes diana). Estos miARN se sobreexpresan en los macrófagos y los MV producidos por estas células se analizarán por su capacidad para modular la diferenciación de los monocitos receptores. Finalmente, los niveles circulantes de estos miRNAs de interés se medirán después de 1 año de IDM y se correlacionarán con el fenotipo clínico de los pacientes (recurrencia, arritmias, insuficiencia cardíaca). En última instancia, el objetivo es identificar VM que puedan promover la diferenciación de monocitos a un fenotipo alternativo e identificar los miARN responsables de este efecto. Esto podría ayudar en el futuro, en un sujeto con alteración de la capacidad de los monocitos para diferenciarse alternativamente, puede cambiar introduciendo el miRNA de interés para reinyectar o inyectar MVs de macrófagos que contengan el miRNA de interés y así corregir el defecto de diferenciación.