Sydämen turvallisuuden ja PK:n arvioiminen pakritinibin kerta-annoksen oraalisen annon jälkeen terveille henkilöille

Sisällyttämiskriteerit:

1. terveet miehet tai naiset, 18–55-vuotiaat mukaan lukien, jotka eivät käytä tupakkaa;
2. BMI-alueella 18,0 - 32,0 kg/m2, mukaan lukien;
3. normaali tai ei kliinisesti merkitsevä 12-kytkentäinen EKG, tutkijan mielestä;
4. syke 45-90 lyöntiä minuutissa (bpm), mukaan lukien 5 minuutin makuuasennossa;
5. keskimääräinen systolinen verenpaine <141 mmHg ja keskimääräinen diastolinen verenpaine <90 mmHg, keskiarvo jokaiselle otettuna kahtena seulonnan yhteydessä (toistuva kaksoiskappale voidaan tehdä kerran seulonnassa);
6. hyvässä kunnossa, eikä sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen ja elintoimintojen perusteella ole kliinisesti merkittäviä löydöksiä;
7. 7. kliiniset laboratorioarvioinnit (mukaan lukien kliinisen kemian paneeli [paastottu vähintään 10 tuntia], CBC ja UA) testilaboratorion vertailualueella, ellei tutkija pidä niitä kliinisesti merkittävinä;
8. negatiivinen testi valituille huumeille (mukaan lukien alkoholi) seulonnassa ja lähtöselvityksessä (jakson 1 päivä -1);
9. negatiivinen hepatiittipaneeli (mukaan lukien hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] ja hepatiitti C -viruksen vasta-aine [anti-HCV]) ja negatiiviset HIV-vasta-aineseulonnat;
10. naisten on oltava ei-tiineitä ja imettämättömiä, ja naisten, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, on oltava postmenopausaalisia vähintään 1 vuoden ajan tai kirurgisesti steriilejä (esim. munanjohtimien ligaation, kohdunpoisto) vähintään 90 päivää tai suostua käyttämään sitä hetkestä lähtien tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta tai 10 päivää ennen lähtöselvitystä (päivä -1) jakson 1 ja 30 päivää tutkimuksen päättymisen jälkeen (päivä 22)/ET, jokin seuraavista ehkäisymuodoista: ei-hormonaalinen kohdunsisäinen laite (IUD) spermisidin kanssa; naisten kondomi spermisidillä; siemennestemyrkkyä sisältävä ehkäisysieni; intravaginaalinen järjestelmä (esim. NuvaRing®); pallea spermisidillä; kohdunkaulan korkki spermisidillä; miespuolinen seksikumppani, joka suostuu käyttämään miespuolista kondomia spermisidin kanssa; steriili seksikumppani; tai raittiutta. Oraalisia, implantoitavia, transdermaalisia tai injektoivia ehkäisyvälineitä ei saa käyttää tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta tai 10 päivää ennen lähtöselvitystä (päivä -1) jakson 1 14 päivään viimeisen annoksen antamisen jälkeen. Kaikille naisille raskaustestin tuloksen on oltava negatiivinen seulonnassa ja sisäänkirjautumisessa (päivä -1) jakson 1 aikana;
11. miehet ovat joko steriilejä tai suostuvat käyttämään jakson 1 sisäänkirjautumisesta (päivä -1) 90 päivään tutkimuksen päättymisen jälkeen (päivä 22)/ET jotakin seuraavista hyväksytyistä ehkäisymenetelmistä: miesten kondomi spermisidillä; steriili seksikumppani; tai naispuolisen seksikumppanin käyttämä kierukka spermisidillä; naisten kondomi spermisidillä; siemennestemyrkkyä sisältävä ehkäisysieni; intravaginaalinen järjestelmä; pallea spermisidillä; kohdunkaulan korkki spermisidillä; tai oraaliset, implantoitavat, transdermaaliset tai injektoitavat ehkäisyvalmisteet. Koehenkilöt pidättäytyvät siittiöiden luovuttamisesta lähtöselvityksestä (päivä -1) jakson 1 90 päivään tutkimuksen päättymisen jälkeen (päivä 22)/ET;
12. kykenevä ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen (ICF).

Poissulkemiskriteerit:

1. jokin seuraavista elektrokardiografisista poikkeavuuksista seulonnan aikana tehdyn turva-EKG:n perusteella:

   1. QTcF-väli >450 ms
   2. epätavallinen T-aallon morfologia (kuten bifid T-aalto) tai litistyneet matalajännitteiset T-aallot
   3. PR-väli >210 ms tai <110 ms
   4. todisteita toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkosesta
   5. elektrokardiografiset todisteet täydellisestä vasemman nipun haarakatkoksen (LBBB), oikeanpuoleisen haaran tukoksen tai epätäydellisen LBBB:n tai intraventrikulaarisen johtumisviiveen tai QRS-keston yli 110 ms;
2. anamneesissa pyörtyminen, sydämenpysähdys, sydämen rytmihäiriöt, torsades de pointes, rakenteellinen sydänsairaus, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai jatkuvat sydämen rytmihäiriöt National Cancer Institute (NCI CTCAE) haittatapahtumien yleisten termien kriteerien luokka >3,0;
3. kliinisesti merkittävien kardiovaskulaaristen, keuhkojen, maksan (esim. hepatiitti), munuaisten, hematologisten, maha-suolikanavan (esim. keliakia, peptinen haava, gastroesofageaalinen refluksi, tulehduksellinen suolistosairaus), metabolisen, allergisen, dermatologisen, neurologisen tai psykiatrisen sairauden historia tai kliininen ilmentymä häiriö (tutkijan määrittelemällä tavalla; umpilisäkkeen poistoa ja kolekystektomiaa ei pidetä kliinisesti merkittävänä sairautena);
4. merkittävät poikkeavuudet maksan toimintakokeissa (mikä tahansa/kaikki alaniiniaminotransferaasi, aspartaattiaminotransferaasi tai alkalinen fosfataasi > 1,5 x normaalin yläraja [ULN]; gammaglutamyylitransferaasi > 2 x ULN; tai kokonaisbilirubiini > 1,3 x ULN), munuaiset toimintakokeet (seerumin kreatiniini > ULN), hypokalemia (määritelty seerumin kaliumiksi < 3,0 mekvivalentti/l), joka on jatkuva ja korjaukselle altis, tai hypomagnesemia (määritelty seerumin magnesiumiksi <1,4 mekv/l);
5. anamneesissa pahanlaatuinen kasvain, paitsi seuraavat: syövät, joiden on todettu olevan parantunut tai remissiossa vähintään 5 vuotta, parantavasti leikatut tyvisolu- tai levyepiteelisolusyövät, kohdunkaulan syöpä in situ tai leikatut paksusuolen polyypit;
6. aiempi merkittävä yliherkkyys, intoleranssi tai allergia jollekin lääkeyhdisteelle, elintarvikkeelle tai muulle aineelle, ellei tutkija ole hyväksynyt sitä;
7. aiempi maha- tai suolistoleikkaus tai resektio, joka mahdollisesti muuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä ja/tai erittymistä, paitsi että umpilisäkkeen poisto ja tyrän korjaus ovat sallittuja;
8. Gilbertin oireyhtymän historia;
9. poikkeavan EKG:n historia tai esiintyminen, mikä tutkijan mielestä on kliinisesti merkittävä;
10. alkoholismin tai huumeiden väärinkäytön historia 1 vuoden sisällä ennen kauden 1 sisäänkirjautumista (päivä -1);
11. tupakkaa tai nikotiinia sisältävien tuotteiden käyttö 6 kuukauden aikana ennen lähtöselvitystä (päivä -1) jakson 1 aikana ja koko tutkimuksen ajan;
12. alkoholia tai kofeiinia sisältävien ruokien ja juomien nauttiminen 72 tuntia ennen seulontaa ja koko tutkimuksen ajan;
13. greippiä sisältävien ruokien ja juomien tai muiden voimakkaiden sytokromi P450 (CYP)3A4:n estäjien nauttiminen 72 tunnin ajan ennen seulontaa ja koko tutkimuksen ajan;
14. osallistuminen mihin tahansa muuhun tutkimuslääketutkimukseen, jossa tutkittava tutkimuslääke on vastaanotettu 5 puoliintumisajan tai 30 päivän sisällä ennen jakson 1 sisäänkirjautumista (päivä -1) sen mukaan, kumpi on pidempi, ja koko tutkimuksen aikana;
15. suun kautta otettavien, implantoitavien, injektoitavien tai transdermaalisten ehkäisyvalmisteiden käyttö 10 päivän sisällä ennen lähtöselvitystä (päivä -1) jakson 1 tai tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkestä (vain naiset) 14 päivään viimeisen annoksen antamisen jälkeen;
16. minkä tahansa reseptilääkkeiden ja/tai -tuotteiden käyttö 14 päivän sisällä ennen lähtöselvitystä (päivä -1) jakson 1 aikana ja koko tutkimuksen ajan;
17. ilman reseptiä myytävien lääkkeiden, vitamiinien tai kivennäisaineiden käyttö 7 päivän aikana ennen lähtöselvitystä (päivä -1) jakson 1 aikana ja koko tutkimuksen ajan;
18. fytoterapeuttisten/yrtti-/kasviperäisten valmisteiden käyttö 7 päivän aikana ennen lähtöselvitystä (päivä -1) jakson 1 aikana ja koko tutkimuksen ajan;
19. huono perifeerinen laskimopääsy;
20. verenluovutus 30 päivää ennen seulontaa tutkimuksen loppuun asti (päivä 22)/ET mukaan lukien, tai plasman luovutus 2 viikkoa ennen seulontaa tutkimuksen loppuun asti (päivä 22)/ET mukaan lukien;
21. verituotteiden vastaanottaminen 2 kuukauden sisällä ennen kauden 1 lähtöselvitystä (päivä -1);
22. mikä tahansa ripuli tai oksentelu seulontajakson aikana tai jakson 1 lähtöselvityksessä (päivä -1);
23. mikä tahansa akuutti tai krooninen sairaus, joka tutkijan mielestä rajoittaisi potilaan kykyä suorittaa tämä kliininen tutkimus ja/tai osallistua siihen