Valutare la sicurezza cardiaca e la farmacocinetica dopo la somministrazione di una singola dose orale di pacritinib in soggetti sani

Criterio di inclusione:

1. uomini o donne sani, di età compresa tra 18 e 55 anni compresi, che non consumano tabacco;
2. con intervallo BMI compreso tra 18,0 e 32,0 kg/m2 inclusi;
3. ECG a 12 derivazioni normale o non clinicamente significativo, a giudizio dello sperimentatore;
4. frequenza cardiaca da 45 a 90 battiti al minuto (bpm), compresi, dopo 5 minuti in posizione supina;
5. pressione arteriosa sistolica media <141 mmHg e pressione arteriosa diastolica media <90 mmHg, valore medio per ciascuno prelevato in duplicato allo Screening (è possibile eseguire una serie di duplicati ripetuti una volta allo Screening);
6. in buona salute, determinato da risultati non clinicamente significativi derivanti dall'anamnesi, dall'esame obiettivo e dai segni vitali;
7. 7. valutazioni cliniche di laboratorio (compreso il pannello di chimica clinica [a digiuno di almeno 10 ore], emocromo e UA) entro l'intervallo di riferimento per il laboratorio di analisi, a meno che non siano ritenute clinicamente significative dallo sperimentatore;
8. test negativo per determinate droghe d'abuso (incluso l'alcol) allo screening e al check-in (giorno -1 del periodo 1);
9. pannello negativo dell'epatite (incluso l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e l'anticorpo del virus dell'epatite C [anti-HCV]) e screening negativo degli anticorpi dell'HIV;
10. le femmine devono essere non incinte e non in allattamento e le femmine non in età fertile devono essere in postmenopausa da almeno 1 anno o chirurgicamente sterili (ad es. legatura delle tube, isterectomia) per almeno 90 giorni, o accettare l'uso, dal momento in cui della firma del consenso informato o 10 giorni prima del Check-in (Giorno -1) del Periodo 1 fino a 30 giorni dopo il Completamento dello Studio (Giorno 22)/ET, una delle seguenti forme di contraccezione: dispositivo intrauterino non ormonale (IUD) con spermicida; preservativo femminile con spermicida; spugna contraccettiva con spermicida; sistema intravaginale (ad esempio, NuvaRing®); diaframma con spermicida; cappuccio cervicale con spermicida; partner sessuale maschile che accetta di utilizzare un preservativo maschile con spermicida; partner sessuale sterile; o astinenza. I contraccettivi orali, impiantabili, transdermici o iniettabili non possono essere utilizzati dal momento della firma del consenso informato o 10 giorni prima del check-in (giorno -1) del Periodo 1 fino a 14 giorni dopo la somministrazione della dose finale. Per tutte le donne, il risultato del test di gravidanza deve essere negativo allo Screening e al Check-in (Giorno -1) del Periodo 1;
11. i maschi saranno sterili o accetteranno di utilizzare, dal check-in (giorno -1) del Periodo 1 fino a 90 giorni successivi al completamento dello studio (giorno 22)/ET, uno dei seguenti metodi contraccettivi approvati: preservativo maschile con spermicida; partner sessuale sterile; o uso da parte della partner sessuale femminile di uno IUD con spermicida; un preservativo femminile con spermicida; una spugna contraccettiva con spermicida; un sistema intravaginale; un diaframma con spermicida; un cappuccio cervicale con spermicida; o contraccettivi orali, impiantabili, transdermici o iniettabili. I soggetti si asterranno dalla donazione di sperma dal check-in (giorno -1) del Periodo 1 fino a 90 giorni successivi al completamento dello studio (giorno 22)/ET;
12. in grado di comprendere e disposto a firmare un modulo di consenso informato (ICF).

Criteri di esclusione:

1. presenza di una qualsiasi delle seguenti anomalie elettrocardiografiche basate sull'ECG di sicurezza allo screening:

   1. Intervallo QTcF >450 msec
   2. Morfologia insolita dell'onda T (come l'onda T bifida) o onde T appiattite a bassa tensione
   3. Intervallo PR >210 msec o <110 msec
   4. evidenza di blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado
   5. evidenza elettrocardiografica di blocco di branca sinistro completo (BBS), blocco di branca destra, o BBS incompleto o ritardo di conduzione intraventricolare o durata QRS > 110 msec;
2. storia di sincope, arresto cardiaco, aritmie cardiache, torsioni di punta, cardiopatia strutturale, storia familiare di sindrome del QT lungo o aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute > 3,0;
3. storia o manifestazione clinica di patologie cardiovascolari, polmonari, epatiche (ad esempio, epatite), renali, ematologiche, gastrointestinali (ad esempio, malattia celiaca, ulcera peptica, reflusso gastroesofageo, malattia infiammatoria intestinale), metaboliche, allergiche, dermatologiche, neurologiche o psichiatriche clinicamente significative disturbo (come determinato dallo sperimentatore; l'appendicectomia e la colecistectomia non sono considerate malattie clinicamente significative);
4. anomalie significative nei test di funzionalità epatica (qualsiasi/tutta l'alanina aminotransferasi, l'aspartato aminotransferasi o la fosfatasi alcalina >1,5 x limite superiore della norma [ULN]; gamma-glutamil transferasi >2 x ULN; o bilirubina totale >1,3 x ULN), rene test funzionali (creatinina sierica > ULN), ipokaliemia (definita come potassio sierico <3,0 mEq/L) persistente e refrattaria alla correzione, o ipomagnesemia (definita come magnesio sierico <1,4 mEq/L);
5. storia di tumori maligni, ad eccezione dei seguenti: tumori curati o in remissione da ≥ 5 anni, tumori cutanei basocellulari o squamocellulari resecati a scopo curativo, cancro cervicale in situ o polipi del colon resecati;
6. storia di significativa ipersensibilità, intolleranza o allergia a qualsiasi composto farmaceutico, cibo o altra sostanza, se non approvato dallo sperimentatore;
7. storia di intervento chirurgico o resezione dello stomaco o dell'intestino che potrebbe potenzialmente alterare l'assorbimento e/o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale, ad eccezione del fatto che saranno consentite l'appendicectomia e la riparazione dell'ernia;
8. storia della sindrome di Gilbert;
9. storia o presenza di un ECG anormale che, a giudizio dello sperimentatore, è clinicamente significativo;
10. storia di alcolismo o dipendenza da droghe entro 1 anno prima del Check-in (giorno -1) del Periodo 1;
11. uso di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 6 mesi prima del check-in (giorno -1) del Periodo 1 e durante l'intero studio;
12. consumo di cibi e bevande contenenti alcol o caffeina per 72 ore prima dello screening e durante l'intero studio;
13. consumo di cibi e bevande contenenti pompelmo o altri potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 per 72 ore prima dello screening e durante l'intero studio;
14. partecipazione a qualsiasi altro studio sperimentale sul farmaco in cui il ricevimento di un farmaco sperimentale è avvenuto entro 5 emivite o 30 giorni prima del check-in (giorno -1) del Periodo 1, a seconda di quale sia il periodo più lungo, e durante l'intero studio;
15. uso di contraccettivi orali, impiantabili, iniettabili o transdermici entro 10 giorni prima del check-in (giorno -1) del Periodo 1 o dal momento della firma del consenso informato (solo donne) fino a 14 giorni dopo la somministrazione della dose finale;
16. utilizzo di farmaci e/o prodotti soggetti a prescrizione entro 14 giorni prima del check-in (giorno -1) del Periodo 1 e durante l'intero studio;
17. uso di farmaci da banco, senza prescrizione medica, vitamine o minerali entro 7 giorni prima del check-in (giorno -1) del Periodo 1 e durante l'intero studio;
18. utilizzo di preparati fitoterapeutici/erboristici/di derivazione vegetale nei 7 giorni precedenti il ​​Check-in (Giorno -1) del Periodo 1 e durante l'intero studio;
19. scarso accesso venoso periferico;
20. donazione di sangue da 30 giorni prima dello screening fino al completamento dello studio (giorno 22)/ET, compreso, o di plasma da 2 settimane prima dello screening fino al completamento dello studio (giorno 22)/ET, compreso;
21. ricevimento di campioni sanguigni entro 2 mesi prima del Check-in (Giorno -1) del Periodo 1;
22. qualsiasi diarrea o vomito durante il periodo di screening o al momento del check-in (giorno -1) del Periodo 1;
23. qualsiasi condizione acuta o cronica che, a giudizio dello sperimentatore, limiterebbe la capacità del soggetto di completare e/o partecipare a questo studio clinico