Om de cardiale veiligheid en PK te evalueren na toediening van een enkele orale dosis pacritinib bij gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria:

1. gezonde mannen of vrouwen, tussen de 18 en 55 jaar oud, die geen tabaksgebruikers zijn;
2. met een BMI-bereik van 18,0 tot en met 32,0 kg/m2;
3. normaal of niet klinisch significant 12-afleidingen ECG, naar de mening van de onderzoeker;
4. hartslag van 45 tot 90 slagen per minuut (bpm), inclusief, na 5 minuten in rugligging;
5. gemiddelde systolische bloeddruk <141 mmHg en gemiddelde diastolische bloeddruk <90 mmHg, gemiddelde waarde voor elk in tweevoud genomen tijdens de screening (een herhaalde duplicaatset kan één keer worden uitgevoerd tijdens de screening);
6. in goede gezondheid, vastgesteld op basis van geen klinisch significante bevindingen uit de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en vitale functies;
7. 7. klinische laboratoriumbeoordelingen (inclusief klinisch-chemiepanel [minstens 10 uur nuchter], CBC en UA) binnen het referentiebereik voor het testlaboratorium, tenzij dit door de onderzoeker niet klinisch significant wordt geacht;
8. negatieve test voor geselecteerde drugsmisbruik (inclusief alcohol) bij screening en bij het inchecken (dag -1 van periode 1);
9. negatief hepatitispanel (inclusief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] en hepatitis C-virusantilichaam [anti-HCV]) en negatieve HIV-antilichaamscreeningen;
10. Vrouwen mogen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven, en vrouwen die niet vruchtbaar kunnen zijn, moeten ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn of gedurende ten minste 90 dagen chirurgisch steriel zijn (bijv. afbinden van de eileiders, hysterectomie), of akkoord gaan met het gebruik ervan. vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming of 10 dagen vóór het inchecken (dag -1) van periode 1 tot 30 dagen na voltooiing van het onderzoek (dag 22)/ET, een van de volgende vormen van anticonceptie: niet-hormonaal spiraaltje (spiraaltje) met zaaddodend middel; vrouwencondoom met zaaddodend middel; anticonceptiespons met zaaddodend middel; intravaginaal systeem (bijv. NuvaRing®); diafragma met zaaddodend middel; cervicale kap met zaaddodend middel; mannelijke seksuele partner die ermee instemt een mannelijk condoom met zaaddodend middel te gebruiken; steriele seksuele partner; of onthouding. Orale, implanteerbare, transdermale of injecteerbare anticonceptiva mogen niet worden gebruikt vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming of 10 dagen vóór het inchecken (dag -1) van periode 1 tot 14 dagen na de laatste dosistoediening. Voor alle vrouwen moet het resultaat van de zwangerschapstest negatief zijn bij screening en check-in (dag -1) van periode 1;
11. mannen zullen ofwel onvruchtbaar zijn, ofwel ermee instemmen om, vanaf het inchecken (dag -1) van periode 1 tot 90 dagen na voltooiing van het onderzoek (dag 22)/ET, een van de volgende goedgekeurde anticonceptiemethoden te gebruiken: mannencondoom met zaaddodend middel; steriele seksuele partner; of gebruik door vrouwelijke seksuele partner van een spiraaltje met zaaddodend middel; een vrouwencondoom met zaaddodend middel; een anticonceptiespons met zaaddodend middel; een intravaginaal systeem; een diafragma met zaaddodend middel; een cervicale kap met zaaddodend middel; of orale, implanteerbare, transdermale of injecteerbare anticonceptiva. Proefpersonen zullen afzien van spermadonatie vanaf het inchecken (dag -1) van periode 1 tot 90 dagen na voltooiing van het onderzoek (dag 22)/ET;
12. een Informed Consent Form (ICF) kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. aanwezigheid van een van de volgende elektrocardiografische afwijkingen, gebaseerd op het veiligheids-ECG bij screening:

   1. QTcF-interval >450 msec
   2. ongebruikelijke T-golfmorfologie (zoals gespleten T-golf) of afgeplatte T-golven met lage spanning
   3. PR-interval >210 msec of <110 msec
   4. bewijs van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok
   5. elektrocardiografisch bewijs van compleet linkerbundeltakblok (LBBB), rechterbundeltakblok, of onvolledig LBBB of intraventriculaire geleidingsvertraging of QRS-duur >110 msec;
2. voorgeschiedenis van syncope, hartstilstand, hartritmestoornissen, torsades de pointes, structurele hartziekte, een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of aanhoudende hartritmestoornissen volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) graad >3,0 van het National Cancer Institute;
3. voorgeschiedenis of klinische manifestatie van klinisch significante cardiovasculaire, pulmonale, lever- (bijv. hepatitis), nier-, hematologische, gastro-intestinale (bijv. coeliakie, maagzweer, gastro-oesofageale reflux, inflammatoire darmziekte), metabolische, allergische, dermatologische, neurologische of psychiatrische aandoening (zoals vastgesteld door de onderzoeker; appendectomie en cholecystectomie worden niet als klinisch significante ziekte beschouwd);
4. significante afwijkingen in leverfunctietesten (een/alle alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase of alkalische fosfatase >1,5 x bovengrens van normaal [ULN]; gamma-glutamyltransferase >2 x ULN; of totaal bilirubine >1,3 x ULN), nier functietests (serumcreatinine > ULN), hypokaliëmie (gedefinieerd als serumkalium <3,0 mEq/l) die persistent is en ongevoelig voor correctie, of hypomagnesiëmie (gedefinieerd als serummagnesium <1,4 mEq/l);
5. een voorgeschiedenis van maligniteit, behalve de volgende: kankers waarvan is vastgesteld dat ze genezen zijn of in remissie zijn gedurende ≥ 5 jaar, curatief gereseceerde basale cel- of plaveiselcelhuidkankers, baarmoederhalskanker in situ, of gereseceerde colonpoliepen;
6. een geschiedenis van aanzienlijke overgevoeligheid, intolerantie of allergie voor een geneesmiddel, voedsel of andere stof, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker;
7. een voorgeschiedenis van een maag- of darmoperatie of -resectie die mogelijk de absorptie en/of uitscheiding van oraal toegediende geneesmiddelen zou kunnen veranderen, behalve dat blindedarmoperatie en herstel van een hernia zijn toegestaan;
8. geschiedenis van het Gilbert-syndroom;
9. voorgeschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG, dat naar de mening van de onderzoeker klinisch significant is;
10. geschiedenis van alcoholisme of drugsverslaving binnen 1 jaar voorafgaand aan het inchecken (dag -1) van periode 1;
11. gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten binnen 6 maanden voorafgaand aan Check-in (Dag -1) van Periode 1 en gedurende het gehele onderzoek;
12. consumptie van alcohol- of cafeïnehoudende voedingsmiddelen en dranken gedurende 72 uur voorafgaand aan de screening en tijdens het gehele onderzoek;
13. consumptie van grapefruitbevattende voedingsmiddelen en dranken of andere krachtige cytochroom P450 (CYP) 3A4-remmers gedurende 72 uur voorafgaand aan de screening en tijdens het gehele onderzoek;
14. deelname aan een ander onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel waarbij de ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel plaatsvond binnen 5 halfwaardetijden of 30 dagen voorafgaand aan de check-in (dag -1) van periode 1, afhankelijk van wat langer is, en gedurende het gehele onderzoek;
15. gebruik van orale, implanteerbare, injecteerbare of transdermale anticonceptiva binnen 10 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) van periode 1 of vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming (alleen vrouwen) tot 14 dagen na de laatste dosistoediening;
16. gebruik van voorgeschreven medicijnen en/of producten binnen 14 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) van periode 1 en tijdens het gehele onderzoek;
17. gebruik van vrij verkrijgbare, niet-voorgeschreven medicijnen, vitamines of mineralen binnen 7 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) van periode 1 en tijdens het gehele onderzoek;
18. gebruik van fytotherapeutische/kruiden-/plantaardige preparaten binnen 7 dagen voorafgaand aan de check-in (dag -1) van periode 1 en gedurende het gehele onderzoek;
19. slechte perifere veneuze toegang;
20. donatie van bloed vanaf 30 dagen vóór screening tot en met voltooiing van de studie (dag 22)/ET, inclusief, of van plasma vanaf 2 weken vóór screening tot en met voltooiing van de studie (dag 22)/ET, inclusief;
21. ontvangst van bloedproducten binnen 2 maanden voorafgaand aan Check-in (Dag -1) van Periode 1;
22. eventuele diarree of braken tijdens de screeningperiode of bij het inchecken (dag -1) van periode 1;
23. elke acute of chronische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon zou beperken om dit klinische onderzoek te voltooien en/of eraan deel te nemen