A szívbiztonság és a PK értékelése a pakritinib egyszeri orális adagolását követően egészséges alanyoknál

Bevételi kritériumok:

1. egészséges, 18 és 55 év közötti férfiak vagy nők, akik nem dohányoznak;
2. 18,0 és 32,0 kg/m2 közötti BMI-vel;
3. normális vagy klinikailag nem szignifikáns 12 elvezetéses EKG, a vizsgáló véleménye szerint;
4. pulzusszám 45-90 ütés/perc (bpm), beleértve, 5 perc hanyatt fekvés után;
5. átlagos szisztolés vérnyomás <141 Hgmm és átlagos diasztolés vérnyomás <90 Hgmm, a szűréskor kétszer vett átlagérték mindegyikre (a szűrés alkalmával megismételhető duplikátumsorozat);
6. jó egészségi állapotú, amelyet az anamnézisből, fizikális vizsgálatból és életjelekből származó klinikailag jelentős leletek nem állapítottak meg;
7. 7. klinikai laboratóriumi értékelések (beleértve a klinikai kémiai panelt [legalább 10 órán át éheztetett], CBC-t és UA-t) a tesztlaboratórium referenciatartományán belül, kivéve, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy klinikailag nem jelentős;
8. negatív teszt a kiválasztott drogokra (beleértve az alkoholt is) a szűréskor és a bejelentkezéskor (1. időszak -1. napja);
9. negatív hepatitis panel (beleértve a hepatitis B felületi antigént [HBsAg] és hepatitis C vírus antitestet [anti-HCV]) és negatív HIV antitest szűrések;
10. a nőstényeknek nem terheseknek és nem szoptatóknak kell lenniük, a nem fogamzóképes nőknek pedig legalább 1 évig posztmenopauzában kell lenniük, vagy műtétileg sterileknek (pl. petevezeték lekötés, méheltávolítás) legalább 90 napig kell lenniük, vagy bele kell állniuk a használatba. a beleegyező nyilatkozat aláírásától, vagy az 1. időszak Bejelentkezés (-1. nap) előtt 10 nappal a vizsgálat befejezését (22. nap)/ET követő 30. napig a következő fogamzásgátlási formák egyike: nem hormonális méhen belüli eszköz (IUD) spermiciddel; női óvszer spermiciddel; fogamzásgátló szivacs spermiciddel; intravaginális rendszer (pl. NuvaRing®); membrán spermiciddel; méhnyak sapka spermiciddel; férfi szexuális partner, aki beleegyezik, hogy férfi óvszert használ spermiciddel; steril szexuális partner; vagy absztinencia. Orális, beültethető, transzdermális vagy injekciós fogamzásgátlók nem használhatók a beleegyezés aláírásának időpontjától, illetve az 1. időszak Bejelentkezés (-1. nap) előtti 10 nappal az utolsó adag beadását követő 14 napig. Minden nőstény esetében a terhességi teszt eredményének negatívnak kell lennie az 1. időszak szűrésekor és bejelentkezéskor (-1. nap);
11. a férfiak vagy sterilek, vagy beleegyeznek abba, hogy az 1. periódus bejelentkezésétől (-1. nap) a vizsgálat befejezését követő 90. napig (22. nap)/ET a következő jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek egyikét használják: férfióvszer spermiciddel; steril szexuális partner; vagy női szexuális partner által spermiciddel rendelkező IUD használata; női óvszer spermiciddel; fogamzásgátló szivacs spermiciddel; intravaginális rendszer; spermiciddel ellátott membrán; méhnyak sapka spermiciddel; vagy orális, beültethető, transzdermális vagy injekciós fogamzásgátlók. Az alanyok tartózkodni fognak a spermiumok adományozásától az 1. periódus bejelentkezésétől (-1. nap) a vizsgálat befejezését (22. nap)/ET követő 90. napig;
12. képes megérteni és hajlandó aláírni egy informált beleegyezési űrlapot (ICF).

Kizárási kritériumok:

1. a következő elektrokardiográfiás eltérések bármelyikének jelenléte a biztonsági EKG alapján a szűréskor:

   1. QTcF intervallum >450 msec
   2. szokatlan T-hullám morfológia (például bifid T-hullám) vagy lapított alacsony feszültségű T-hullámok
   3. PR intervallum >210 msec vagy <110 msec
   4. másod- vagy harmadfokú atrioventrikuláris blokád bizonyítéka
   5. komplett bal oldali köteg elágazás blokk (LBBB), jobb oldali köteg elágazás blokk vagy hiányos LBBB vagy intraventrikuláris vezetési késleltetés vagy QRS időtartama >110 msec elektrokardiográfiás bizonyítéka;
2. ájulás, szívmegállás, szívritmuszavarok, torsades de pointes, strukturális szívbetegség, a családban előfordult hosszú QT-szindróma vagy folyamatban lévő szívritmuszavarok a National Cancer Institute (NCI CTCAE) nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (NCI CTCAE) fokozata >3,0;
3. klinikailag jelentős szív- és érrendszeri, tüdő-, máj- (pl. hepatitis), vese-, hematológiai, gyomor-bélrendszeri (pl. cöliákia, peptikus fekély, gastrooesophagealis reflux, gyulladásos bélbetegség), metabolikus, allergiás, bőrgyógyászati, neurológiai vagy pszichiátriai betegség anamnézisében vagy klinikai megnyilvánulásában rendellenesség (a vizsgáló meghatározása szerint; az appendectomia és a cholecystectomia nem tekinthető klinikailag jelentős betegségnek);
4. jelentős eltérések a májfunkciós tesztekben (bármely/minden alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz vagy alkalikus foszfatáz >1,5-szerese a normál felső határának [ULN]; gamma-glutamil-transzferáz >2-szerese a normálérték felső határának; vagy összbilirubin >1,3-szorosa ULN-nek), vese funkcionális tesztek (szérum kreatinin > ULN), hipokalémia (szérum kálium <3,0 mEq/l), amely tartós és nem reagál a korrekcióra, vagy hypomagnesemia (szérum magnézium <1,4 mEq/l);
5. rosszindulatú daganat a kórelőzményében, kivéve a következőket: 5 évnél hosszabb ideig gyógyultnak ítélt vagy remisszióban lévő daganatok, gyógyítólag reszekált bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákok, méhnyakrák in situ vagy reszekált vastagbélpolipok;
6. a kórtörténetben szereplő jelentős túlérzékenység, intolerancia vagy allergia bármely gyógyszervegyülettel, élelmiszerrel vagy egyéb anyaggal szemben, kivéve, ha a vizsgáló jóváhagyta;
7. gyomor- vagy bélműtét vagy reszekció anamnézisében, amely potenciálisan megváltoztatná az orálisan beadott gyógyszerek felszívódását és/vagy kiválasztódását, kivéve, hogy a vakbélműtét és a sérv helyreállítása megengedett;
8. Gilbert-szindróma története;
9. kóros EKG anamnézisében vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős;
10. alkoholizmus vagy kábítószer-függőség anamnézisében az 1. időszak Bejelentkezés (-1. nap) előtti 1 éven belül;
11. dohány- vagy nikotintartalmú termékek használata az 1. periódus bejelentkezését (-1. nap) megelőző 6 hónapon belül és a vizsgálat teljes ideje alatt;
12. alkohol- vagy koffeintartalmú ételek és italok fogyasztása a szűrést megelőző 72 órában és a vizsgálat teljes ideje alatt;
13. grapefruit tartalmú ételek és italok vagy más erős citokróm P450 (CYP)3A4 inhibitorok fogyasztása a szűrést megelőző 72 órában és a teljes vizsgálat alatt;
14. részvétel bármely más vizsgált gyógyszer-vizsgálatban, amelyben a vizsgált vizsgálati gyógyszer átvétele az 1. periódus bejelentkezése előtt (-1. nap) 5 felezési időn belül vagy 30 nappal történt, attól függően, hogy melyik a hosszabb, és a teljes vizsgálat során;
15. orális, beültethető, injekciós vagy transzdermális fogamzásgátlók használata az 1. periódus bejelentkezését (-1. nap) megelőző 10 napon belül, vagy a beleegyező nyilatkozat aláírásától (csak nők) az utolsó adag beadását követő 14 napig;
16. bármely vényköteles gyógyszer és/vagy termék használata az 1. periódus bejelentkezés (-1. nap) előtti 14 napon belül és a vizsgálat teljes ideje alatt;
17. bármely vény nélkül kapható, nem vényköteles gyógyszer, vitamin vagy ásványi anyag használata az 1. periódus bejelentkezés (-1. nap) előtti 7 napon belül és a vizsgálat teljes ideje alatt;
18. fitoterápiás/növényi/növényi eredetű készítmények használata az 1. periódus bejelentkezés (-1. nap) előtti 7 napon belül és a vizsgálat teljes ideje alatt;
19. rossz perifériás vénás hozzáférés;
20. véradás a szűrést megelőző 30 naptól a vizsgálat befejezéséig (22. nap)/ET, beleértve, vagy plazmaadás a szűrést megelőző 2 héttől a vizsgálat befejezéséig (22. nap)/ET, beleértve;
21. vérkészítmények átvétele az 1. időszak Bejelentkezés (-1. nap) előtti 2 hónapon belül;
22. bármilyen hasmenés vagy hányás a szűrési időszakban vagy az 1. időszak bejelentkezéskor (-1. nap);
23. bármely akut vagy krónikus állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint korlátozná az alany képességét a klinikai vizsgálat befejezésére és/vagy abban való részvételére.