Zur Bewertung der Herzsicherheit und PK nach einmaliger oraler Gabe von Pacritinib bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

1. gesunde Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und einschließlich 55 Jahren, die keine Tabakkonsumenten sind;
2. mit einem BMI-Bereich von 18,0 bis einschließlich 32,0 kg/m2;
3. normales oder klinisch nicht signifikantes 12-Kanal-EKG nach Meinung des Prüfarztes;
4. Herzfrequenz von 45 bis 90 Schlägen pro Minute (Schläge pro Minute), einschließlich, nach 5 Minuten in Rückenlage;
5. mittlerer systolischer Blutdruck <141 mmHg und mittlerer diastolischer Blutdruck <90 mmHg, Durchschnittswert für jeden, der beim Screening in zweifacher Ausfertigung genommen wurde (ein wiederholter Duplikatsatz kann einmal beim Screening durchgeführt werden);
6. bei gutem Gesundheitszustand, festgestellt durch keine klinisch bedeutsamen Befunde aus der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und den Vitalfunktionen;
7. 7. klinische Laborbewertungen (einschließlich klinischer Chemie-Panel [mindestens 10 Stunden nüchtern], CBC und UA) innerhalb des Referenzbereichs für das Testlabor, sofern sie vom Prüfer nicht als klinisch signifikant erachtet werden;
8. negativer Test auf ausgewählte Drogen (einschließlich Alkohol) beim Screening und beim Check-in (Tag -1 von Periode 1);
9. negatives Hepatitis-Panel (einschließlich Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und Hepatitis-C-Virus-Antikörper [Anti-HCV]) und negative HIV-Antikörper-Screenings;
10. Frauen dürfen nicht schwanger sein und nicht stillen, und Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, müssen ab diesem Zeitpunkt mindestens 1 Jahr nach der Menopause oder chirurgisch steril (z. B. Tubenligatur, Hysterektomie) für mindestens 90 Tage sein oder der Verwendung zustimmen der Unterzeichnung der Einverständniserklärung oder 10 Tage vor dem Check-in (Tag -1) von Periode 1 bis 30 Tage nach Abschluss der Studie (Tag 22)/ET, eine der folgenden Formen der Empfängnisverhütung: nicht-hormonelles Intrauterinpessar (IUP) mit Spermizid; Frauenkondom mit Spermizid; Verhütungsschwamm mit Spermizid; intravaginales System (z. B. NuvaRing®); Zwerchfell mit Spermizid; Gebärmutterhalskappe mit Spermizid; männlicher Sexualpartner, der sich bereit erklärt, ein männliches Kondom mit Spermizid zu verwenden; steriler Sexualpartner; oder Abstinenz. Orale, implantierbare, transdermale oder injizierbare Kontrazeptiva dürfen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung oder 10 Tage vor dem Check-in (Tag -1) von Periode 1 bis 14 Tage nach der letzten Dosisverabreichung nicht verwendet werden. Bei allen Frauen muss das Ergebnis des Schwangerschaftstests beim Screening und Check-in (Tag -1) von Periode 1 negativ sein;
11. Männer sind entweder unfruchtbar oder stimmen zu, vom Check-in (Tag -1) von Periode 1 bis 90 Tage nach Abschluss der Studie (Tag 22)/ET eine der folgenden zugelassenen Verhütungsmethoden anzuwenden: Kondom für den Mann mit Spermizid; steriler Sexualpartner; oder Verwendung einer Spirale mit Spermizid durch eine Sexualpartnerin; ein Frauenkondom mit Spermizid; ein Verhütungsschwamm mit Spermizid; ein intravaginales System; ein Zwerchfell mit Spermizid; eine Gebärmutterhalskappe mit Spermizid; oder orale, implantierbare, transdermale oder injizierbare Kontrazeptiva. Die Probanden verzichten vom Check-in (Tag -1) der Periode 1 bis 90 Tage nach Studienabschluss (Tag 22)/ET auf eine Samenspende;
12. in der Lage und bereit, eine Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein einer der folgenden elektrokardiographischen Anomalien basierend auf dem Sicherheits-EKG beim Screening:

   1. QTcF-Intervall >450 ms
   2. ungewöhnliche T-Wellen-Morphologie (z. B. bifide T-Welle) oder abgeflachte Niederspannungs-T-Wellen
   3. PR-Intervall >210 ms oder <110 ms
   4. Hinweise auf einen atrioventrikulären Block zweiten oder dritten Grades
   5. elektrokardiographischer Nachweis eines vollständigen Linksschenkelblocks (LSB), eines Rechtsschenkelblocks oder eines unvollständigen Linksschenkelblocks oder einer intraventrikulären Leitungsverzögerung oder einer QRS-Dauer > 110 ms;
2. Vorgeschichte von Synkopen, Herzstillstand, Herzrhythmusstörungen, Torsades de pointes, struktureller Herzerkrankung, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder anhaltenden Herzrhythmusstörungen des National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grad >3,0;
3. Anamnese oder klinische Manifestation klinisch signifikanter kardiovaskulärer, pulmonaler, hepatischer (z. B. Hepatitis), renaler, hämatologischer, gastrointestinaler (z. B. Zöliakie, Magengeschwüre, gastroösophagealer Reflux, entzündliche Darmerkrankung), metabolischer, allergischer, dermatologischer, neurologischer oder psychiatrischer Erkrankungen Störung (wie vom Prüfer festgestellt; Appendektomie und Cholezystektomie gelten nicht als klinisch bedeutsame Krankheit);
4. signifikante Anomalien bei Leberfunktionstests (alle/alle Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase oder alkalische Phosphatase > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts [ULN]; Gamma-Glutamyltransferase > 2 x ULN; oder Gesamtbilirubin > 1,3 x ULN), Niere Funktionstests (Serumkreatinin > ULN), Hypokaliämie (definiert als Serumkalium <3,0 mÄq/l), die anhaltend und refraktär gegenüber einer Korrektur ist, oder Hypomagnesiämie (definiert als Serummagnesium <1,4 mÄq/l);
5. Malignität in der Anamnese, mit Ausnahme der folgenden: Krebsarten, bei denen festgestellt wurde, dass sie geheilt sind oder sich seit ≥ 5 Jahren in Remission befinden, kurativ resezierte Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, Gebärmutterhalskrebs in situ oder resezierte Dickdarmpolypen;
6. Vorgeschichte einer erheblichen Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Allergie gegen Arzneimittel, Lebensmittel oder andere Substanzen, sofern nicht vom Prüfarzt genehmigt;
7. Vorgeschichte von Magen- oder Darmoperationen oder -resektionen, die möglicherweise die Absorption und/oder Ausscheidung von oral verabreichten Arzneimitteln verändern würden, mit der Ausnahme, dass Appendektomie und Hernienreparatur zulässig sind;
8. Geschichte des Gilbert-Syndroms;
9. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen EKG, das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch bedeutsam ist;
10. Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit innerhalb eines Jahres vor dem Check-in (Tag -1) von Periode 1;
11. Verwendung tabak- oder nikotinhaltiger Produkte innerhalb von 6 Monaten vor dem Check-in (Tag -1) von Periode 1 und während der gesamten Studie;
12. Konsum von alkohol- oder koffeinhaltigen Lebensmitteln und Getränken für 72 Stunden vor dem Screening und während der gesamten Studie;
13. Verzehr von Grapefruit-haltigen Lebensmitteln und Getränken oder anderen wirksamen Cytochrom P450 (CYP)3A4-Inhibitoren für 72 Stunden vor dem Screening und während der gesamten Studie;
14. Teilnahme an einer anderen Prüfpräparatstudie, bei der der Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 30 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) von Periode 1, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, und während der gesamten Studie erfolgte;
15. Verwendung oraler, implantierbarer, injizierbarer oder transdermaler Kontrazeptiva innerhalb von 10 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) von Periode 1 oder ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (nur Frauen) bis 14 Tage nach der letzten Dosisverabreichung;
16. Verwendung verschreibungspflichtiger Medikamente und/oder Produkte innerhalb von 14 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) von Periode 1 und während der gesamten Studie;
17. Verwendung von rezeptfreien, nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, Vitaminen oder Mineralien innerhalb von 7 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) von Periode 1 und während der gesamten Studie;
18. Verwendung von phytotherapeutischen/kräuterlichen/pflanzlichen Präparaten innerhalb von 7 Tagen vor dem Check-in (Tag -1) von Periode 1 und während der gesamten Studie;
19. schlechter periphervenöser Zugang;
20. Blutspende von 30 Tagen vor dem Screening bis zum Abschluss der Studie (Tag 22)/ET, einschließlich, oder von Plasma von 2 Wochen vor dem Screening bis zum Abschluss der Studie (Tag 22)/ET, einschließlich;
21. Erhalt der Blutprodukte innerhalb von 2 Monaten vor dem Check-in (Tag -1) von Periode 1;
22. jeglicher Durchfall oder Erbrechen während des Screening-Zeitraums oder beim Check-in (Tag -1) von Zeitraum 1;
23. jede akute oder chronische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden einschränken würde, diese klinische Studie abzuschließen und/oder daran teilzunehmen