Ocena bezpieczeństwa kardiologicznego i farmakokinetyki po podaniu pojedynczej doustnej dawki paketynibu zdrowym ochotnikom

Kryteria przyjęcia:

1. zdrowi mężczyźni lub kobiety w wieku od 18 do 55 lat włącznie, niepalący;
2. o BMI w zakresie od 18,0 do 32,0 kg/m2 włącznie;
3. w opinii Badacza prawidłowe lub nieistotne klinicznie 12-odprowadzeniowe EKG;
4. tętno od 45 do 90 uderzeń na minutę (bpm) włącznie, po 5 minutach w pozycji leżącej;
5. średnie skurczowe ciśnienie krwi <141 mmHg i średnie rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg, średnia wartość dla każdego pomiaru w dwóch powtórzeniach podczas badania przesiewowego (powtórny zestaw duplikatów można wykonać jednorazowo podczas badania przesiewowego);
6. dobry stan zdrowia, określony na podstawie braku istotnych klinicznie ustaleń z wywiadu, badania przedmiotowego i parametrów życiowych;
7. 7. oceny laboratorium klinicznego (w tym panelu chemii klinicznej [na czczo co najmniej 10 godzin], CBC i UA) w zakresie referencyjnym dla laboratorium badawczego, chyba że Badacz uzna to za nieistotne klinicznie;
8. negatywny wynik testu na wybrane środki odurzające (w tym alkohol) podczas Kontroli i Rejestracji (Dzień -1 Okresu 1);
9. panel ujemny w kierunku zapalenia wątroby (w tym antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [anty-HCV]) oraz ujemne badania przesiewowe w kierunku przeciwciał HIV;
10. samice nie mogą być w ciąży ani w okresie laktacji, a kobiety nie mogące zajść w ciążę muszą być po menopauzie od co najmniej 1 roku lub sterylne chirurgicznie (np. podwiązanie jajowodów, histerektomia) przez co najmniej 90 dni lub wyrazić zgodę na używanie od chwili podpisania świadomej zgody lub na 10 dni przed odprawą (dzień -1) Okresu 1 do 30 dni po zakończeniu badania (dzień 22)/ET, jedna z następujących form antykoncepcji: niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) ze środkiem plemnikobójczym; Prezerwatywa dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym; gąbka antykoncepcyjna ze środkiem plemnikobójczym; system dopochwowy (np. NuvaRing®); przepona ze środkiem plemnikobójczym; nasadka szyjki macicy ze środkiem plemnikobójczym; partner seksualny płci męskiej, który zgadza się używać męskiej prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym; sterylny partner seksualny; lub abstynencja. Doustne, wszczepialne, przezskórne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne nie mogą być stosowane od chwili podpisania świadomej zgody lub na 10 dni przed odprawą (dzień -1) w Okresie 1 do 14 dni po podaniu ostatniej dawki. W przypadku wszystkich kobiet wynik testu ciążowego musi być ujemny podczas badania przesiewowego i odprawy (dzień -1) okresu 1;
11. mężczyźni będą sterylni lub zgodzą się na stosowanie, od rejestracji (dzień -1) w Okresie 1 do 90 dni po zakończeniu badania (dzień 22)/ET, jednej z następujących zatwierdzonych metod antykoncepcji: prezerwatywa dla mężczyzn ze środkiem plemnikobójczym; sterylny partner seksualny; lub używanie przez partnerkę seksualną wkładki domacicznej ze środkiem plemnikobójczym; prezerwatywa dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym; gąbka antykoncepcyjna ze środkiem plemnikobójczym; system dopochwowy; przepona ze środkiem plemnikobójczym; nasadka szyjna ze środkiem plemnikobójczym; lub doustne, wszczepialne, przezskórne lub wstrzykiwalne środki antykoncepcyjne. Uczestnicy powstrzymają się od dawstwa nasienia od momentu rejestracji (dzień -1) w Okresie 1 do 90 dni po zakończeniu badania (dzień 22)/ET;
12. w stanie zrozumieć i chcieć podpisać Formularz Świadomej Zgody (ICF).

Kryteria wyłączenia:

1. obecność którejkolwiek z następujących nieprawidłowości elektrokardiograficznych na podstawie EKG bezpieczeństwa podczas badania przesiewowego:

   1. Odstęp QTcF >450 ms
   2. nietypowa morfologia załamka T (taka jak dwudzielny załamek T) lub spłaszczone załamki T niskiego napięcia
   3. Odstęp PR >210 ms lub <110 ms
   4. dowody na blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia
   5. elektrokardiograficzne dowody całkowitego bloku lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB), bloku prawej odnogi pęczka Hisa lub niepełnego LBBB lub opóźnienia przewodzenia śródkomorowego lub czasu trwania zespołu QRS > 110 ms;
2. omdlenia, zatrzymanie akcji serca, zaburzenia rytmu serca, torsades de pointes, strukturalna choroba serca, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub utrzymujące się zaburzenia rytmu serca według kryteriów NCI CTCAE > 3,0;
3. historia lub objawy kliniczne klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych, płucnych, wątrobowych (np. zapalenia wątroby), nerek, hematologicznych, żołądkowo-jelitowych (np. celiakii, wrzodu trawiennego, refluksu żołądkowo-przełykowego, choroby zapalnej jelit), metabolicznych, alergicznych, dermatologicznych, neurologicznych lub psychiatrycznych zaburzenie (określone przez Badacza; wycięcie wyrostka robaczkowego i cholecystektomia nie są uważane za choroby istotne klinicznie);
4. istotne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby (dowolna/cała aktywność aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej lub fosfatazy alkalicznej >1,5 x górna granica normy [GGN]; transferaza gamma-glutamylowa >2 x GGN lub bilirubina całkowita >1,3 x GGN), nerki testy czynnościowe (kreatynina w surowicy > GGN), hipokaliemia (definiowana jako poziom potasu w surowicy <3,0 mEq/L) utrzymująca się i oporna na korekcję lub hipomagnezemia (definiowana jako magnez w surowicy <1,4 mEq/L);
5. nowotwór złośliwy w wywiadzie, z wyjątkiem następujących: nowotwory uznane za wyleczone lub w remisji przez ≥5 lat, raki podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe skóry po wycięciu, rak szyjki macicy in situ lub wycięte polipy okrężnicy;
6. historia znaczącej nadwrażliwości, nietolerancji lub alergii na jakikolwiek składnik leku, pokarm lub inną substancję, chyba że zostanie to zatwierdzone przez Badacza;
7. historia operacji lub resekcji żołądka lub jelit, które mogłyby potencjalnie zmienić wchłanianie i/lub wydalanie leków podawanych doustnie, z wyjątkiem przypadków, gdy dozwolone będzie wycięcie wyrostka robaczkowego i naprawa przepukliny;
8. historia zespołu Gilberta;
9. historia lub obecność nieprawidłowego EKG, które w opinii badacza jest istotne klinicznie;
10. historia alkoholizmu lub narkomanii w ciągu 1 roku przed zameldowaniem (dzień -1) z Okresu 1;
11. używanie wyrobów zawierających tytoń lub nikotynę w ciągu 6 miesięcy przed odprawą (dzień -1) Okresu 1 oraz podczas całego badania;
12. spożywanie pokarmów i napojów zawierających alkohol lub kofeinę przez 72 godziny przed badaniem przesiewowym i podczas całego badania;
13. spożywanie żywności i napojów zawierających grejpfruty lub innych silnych inhibitorów cytochromu P450 (CYP)3A4 przez 72 godziny przed badaniem przesiewowym i podczas całego badania;
14. udział w jakimkolwiek innym badaniu leku w ramach badania eksperymentalnego, w którym otrzymanie leku w ramach badania eksperymentalnego nastąpiło w ciągu 5 okresów półtrwania lub 30 dni przed rejestracją (dzień -1) w Okresie 1, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, oraz w trakcie całego badania;
15. stosowanie doustnych, wszczepialnych, wstrzykiwalnych lub przezskórnych środków antykoncepcyjnych w ciągu 10 dni przed odprawą (dzień -1) w Okresie 1 lub od chwili podpisania świadomej zgody (tylko kobiety) do 14 dni po podaniu ostatniej dawki;
16. użycie jakichkolwiek leków i/lub produktów na receptę w ciągu 14 dni przed odprawą (dzień -1) Okresu 1 i podczas całego badania;
17. zażywanie jakichkolwiek dostępnych bez recepty leków, witamin lub minerałów w ciągu 7 dni przed odprawą (dzień -1) Okresu 1 i podczas całego badania;
18. stosowanie preparatów fitoterapeutycznych/ziołowych/roślinnych w ciągu 7 dni przed Zameldowaniem (Dzień -1) Okresu 1 i podczas całego badania;
19. słaby dostęp żylny obwodowy;
20. oddanie krwi od 30 dni przed badaniem przesiewowym do zakończenia badania (dzień 22)/ET włącznie lub osocza od 2 tygodni przed badaniem przesiewowym do zakończenia badania (dzień 22)/ET włącznie;
21. otrzymanie produktów krwiopochodnych w ciągu 2 miesięcy przed odprawą (dzień -1) Okresu 1;
22. jakakolwiek biegunka lub wymioty podczas okresu badania przesiewowego lub podczas odprawy (dzień -1) Okresu 1;
23. każdy ostry lub przewlekły stan, który w opinii Badacza ograniczyłby zdolność uczestnika do ukończenia i/lub udziału w tym badaniu klinicznym