Оценка сердечной безопасности и фармакокинетики после однократного перорального приема пакритиниба здоровым субъектам.

Критерии включения:

1. здоровые мужчины или женщины в возрасте от 18 до 55 лет включительно, не употребляющие табак;
2. с диапазоном ИМТ от 18,0 до 32,0 кг/м2 включительно;
3. нормальная или не клинически значимая ЭКГ в 12 отведениях, по мнению исследователя;
4. частота сердечных сокращений от 45 до 90 ударов в минуту (уд./мин) включительно, через 5 минут в положении лежа;
5. среднее систолическое артериальное давление <141 мм рт. ст. и среднее диастолическое артериальное давление <90 мм рт. ст., среднее значение для каждого, взятое в двух экземплярах при скрининге (повторный набор дубликатов может быть выполнен один раз при скрининге);
6. в хорошем состоянии здоровья, что определяется отсутствием клинически значимых результатов анамнеза, физического осмотра и жизненно важных показателей;
7. 7. клинические лабораторные оценки (включая клиническую биохимию [натощак в течение не менее 10 часов], общий анализ крови и МК) в пределах референтного диапазона для испытательной лаборатории, если только исследователь не считает их клинически значимыми;
8. отрицательный тест на некоторые наркотики, вызывающие злоупотребление (включая алкоголь) при скрининге и при регистрации (день -1 периода 1);
9. отрицательный результат анализа на гепатит (включая поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и антитела к вирусу гепатита С [анти-HCV]) и отрицательный результат скрининга на антитела к ВИЧ;
10. женщины должны быть небеременными и не кормящими грудью, а женщины, не способные к деторождению, должны находиться в постменопаузе в течение как минимум 1 года или быть хирургически стерильными (например, перевязка маточных труб, гистерэктомия) в течение как минимум 90 дней или дать согласие на использование с момента подписания информированного согласия или за 10 дней до регистрации (День -1) периода 1 до 30 дней после завершения исследования (День 22)/ET, одна из следующих форм контрацепции: негормональная внутриматочная спираль (ВМС) со спермицидом; женский презерватив со спермицидом; противозачаточная губка со спермицидом; интравагинальная система (например, НоваРинг®); диафрагма со спермицидом; цервикальный колпачок со спермицидом; сексуальный партнер-мужчина, который согласен использовать мужской презерватив со спермицидом; стерильный половой партнер; или воздержание. Пероральные, имплантируемые, трансдермальные или инъекционные контрацептивы нельзя использовать с момента подписания информированного согласия или за 10 дней до регистрации (День -1) периода 1 до истечения 14 дней после введения последней дозы. Для всех женщин результат теста на беременность должен быть отрицательным при скрининге и регистрации (день -1) периода 1;
11. мужчины либо будут стерильны, либо согласятся использовать с момента регистрации (день -1) периода 1 до 90 дней после завершения исследования (день 22)/ET один из следующих утвержденных методов контрацепции: мужской презерватив со спермицидом; стерильный половой партнер; или использование сексуальным партнером женского пола ВМС со спермицидом; женский презерватив со спермицидом; противозачаточная губка со спермицидом; интравагинальная система; диафрагма со спермицидом; шеечный колпачок со спермицидом; или пероральные, имплантируемые, трансдермальные или инъекционные контрацептивы. Субъекты должны воздерживаться от донорства спермы с момента регистрации (день -1) периода 1 до 90 дней после завершения исследования (день 22)/ET;
12. способен понимать и готов подписать форму информированного согласия (ICF).

Критерий исключения:

1. наличие любого из следующих электрокардиографических отклонений, основанных на ЭКГ безопасности при скрининге:

   1. Интервал QTcF >450 мс
   2. необычная морфология зубца Т (например, раздвоенный зубец Т) или уплощенные зубцы Т низкого напряжения
   3. Интервал PR >210 мс или <110 мс
   4. признаки атриовентрикулярной блокады второй или третьей степени
   5. электрокардиографические признаки полной блокады левой ножки Гиса (БЛНПГ), блокады правой ножки Гиса или неполной БЛНПГ, задержки внутрижелудочковой проводимости или продолжительности QRS >110 мс;
2. синкопе в анамнезе, остановка сердца, сердечные аритмии, трепетание-мерцание, структурные заболевания сердца, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или продолжающиеся сердечные аритмии степени >3,0 по общим терминологическим критериям для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE);
3. Анамнез или клинические проявления клинически значимых сердечно-сосудистых, легочных, печеночных (например, гепатит), почечных, гематологических, желудочно-кишечных (например, целиакия, пептическая язва, гастроэзофагеальный рефлюкс, воспалительные заболевания кишечника), метаболических, аллергических, дерматологических, неврологических или психиатрических заболеваний. расстройство (по определению исследователя; аппендэктомия и холецистэктомия не считаются клинически значимыми заболеваниями);
4. значительные отклонения в функциональных тестах печени (любой/все показатели аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы или щелочной фосфатазы >1,5 x верхний предел нормы [ВГН]; гамма-глутамилтрансфераза >2 x ВГН; или общий билирубин >1,3 x ВГН), почки функциональные тесты (креатинин сыворотки > ВГН), гипокалиемия (определяемая как сывороточный калий <3,0 мэкв/л), стойкая и не поддающаяся коррекции, или гипомагниемия (определяемая как сывороточный магний <1,4 мэкв/л);
5. наличие злокачественных новообразований в анамнезе, за исключением следующих: рак, излеченный или находящийся в стадии ремиссии в течение ≥5 лет, радикально удаленный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ или удаленные полипы толстой кишки;
6. значительная гиперчувствительность, непереносимость или аллергия в анамнезе на любое лекарственное средство, пищу или другое вещество, если это не одобрено исследователем;
7. в анамнезе операции или резекции желудка или кишечника, которые потенциально могут изменить всасывание и/или выведение пероральных препаратов, за исключением случаев, когда разрешена аппендэктомия и герниопластика;
8. история синдрома Жильбера;
9. в анамнезе или наличие отклонений от нормы ЭКГ, которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми;
10. история алкоголизма или наркозависимости в течение 1 года до регистрации (день-1) периода 1;
11. употребление табачных или никотинсодержащих продуктов в течение 6 месяцев до регистрации (День-1) периода 1 и в течение всего исследования;
12. употребление продуктов и напитков, содержащих алкоголь или кофеин, за 72 часа до скрининга и в течение всего исследования;
13. употребление продуктов и напитков, содержащих грейпфрут, или других мощных ингибиторов цитохрома P450 (CYP)3A4 за 72 часа до скрининга и в течение всего исследования;
14. участие в любом другом исследовании исследуемого исследуемого препарата, в котором получение исследуемого исследуемого препарата произошло в течение 5 периодов полувыведения или 30 дней до регистрации (День -1) Периода 1, в зависимости от того, что дольше, и в течение всего исследования;
15. использование пероральных, имплантируемых, инъекционных или трансдермальных контрацептивов в течение 10 дней до регистрации (День -1) периода 1 или с момента подписания информированного согласия (только для женщин) до 14 дней после введения последней дозы;
16. использование любых рецептурных лекарств и/или продуктов в течение 14 дней до регистрации (День -1) периода 1 и в течение всего исследования;
17. использование любых безрецептурных лекарств, витаминов или минералов, отпускаемых без рецепта, в течение 7 дней до регистрации (день -1) периода 1 и в течение всего исследования;
18. использование фитотерапевтических/травяных/растительных препаратов в течение 7 дней до регистрации (День-1) Периода 1 и в течение всего исследования;
19. плохой периферический венозный доступ;
20. сдача крови за 30 дней до скрининга до завершения исследования (22-й день)/ET включительно или плазмы за 2 недели до скрининга до завершения исследования (22-й день)/ET включительно;
21. получение препаратов крови в течение 2 месяцев до Регистрации (День-1) Периода 1;
22. любая диарея или рвота во время периода скрининга или при регистрации (день -1) периода 1;
23. любое острое или хроническое состояние, которое, по мнению исследователя, ограничит способность субъекта завершить и/или принять участие в этом клиническом исследовании