Pour évaluer la sécurité cardiaque et la pharmacocinétique après une administration orale unique de pacritinib chez des sujets sains

Critère d'intégration:

1. les hommes ou les femmes en bonne santé, âgés de 18 à 55 ans inclus, non-fumeurs ;
2. avec un IMC compris entre 18,0 et 32,0 kg/m2 inclus ;
3. ECG à 12 dérivations normal ou non cliniquement significatif, de l'avis de l'enquêteur ;
4. fréquence cardiaque de 45 à 90 battements par minute (bpm), inclus, après 5 minutes en position couchée ;
5. pression artérielle systolique moyenne <141 mmHg et pression artérielle diastolique moyenne <90 mmHg, valeur moyenne pour chacun prise en double lors du dépistage (un nouvel ensemble de duplicata peut être effectué une fois lors du dépistage) ;
6. en bonne santé, déterminé par l'absence de résultats cliniquement significatifs issus des antécédents médicaux, de l'examen physique et des signes vitaux ;
7. 7. évaluations de laboratoire clinique (y compris un panel de chimie clinique [à jeun au moins 10 heures], CBC et UA) dans la plage de référence du laboratoire d'essai, à moins que cela ne soit jugé non cliniquement significatif par l'enquêteur ;
8. test négatif pour certaines drogues abusives (y compris l'alcool) lors du dépistage et à l'enregistrement (jour -1 de la période 1) ;
9. panel d'hépatite négatif (y compris l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] et l'anticorps du virus de l'hépatite C [anti-VHC]) et dépistages négatifs des anticorps anti-VIH ;
10. les femmes doivent être non enceintes et non allaitantes, et les femmes non en âge de procréer doivent être ménopausées depuis au moins 1 an ou chirurgicalement stériles (par exemple, ligature des trompes, hystérectomie) pendant au moins 90 jours, ou accepter d'utiliser, à partir du moment où de la signature du consentement éclairé ou 10 jours avant l'enregistrement (jour -1) de la période 1 jusqu'à 30 jours après la fin de l'étude (jour 22)/ET, l'une des formes de contraception suivantes : dispositif intra-utérin non hormonal (DIU) avec spermicide; préservatif féminin avec spermicide ; éponge contraceptive avec spermicide; système intravaginal (par exemple, NuvaRing®); diaphragme avec spermicide; cape cervicale avec spermicide; partenaire sexuel masculin qui accepte d'utiliser un préservatif masculin avec un spermicide ; partenaire sexuel stérile; ou l'abstinence. Les contraceptifs oraux, implantables, transdermiques ou injectables ne peuvent pas être utilisés à partir du moment de la signature du consentement éclairé ou 10 jours avant l'enregistrement (jour -1) de la période 1 jusqu'à 14 jours après l'administration de la dose finale. Pour toutes les femmes, le résultat du test de grossesse doit être négatif lors du dépistage et de l'enregistrement (jour -1) de la période 1 ;
11. les hommes seront soit stériles, soit accepter d'utiliser, à partir de l'enregistrement (jour -1) de la période 1 jusqu'à 90 jours après la fin de l'étude (jour 22)/ET, l'une des méthodes de contraception approuvées suivantes : préservatif masculin avec spermicide ; partenaire sexuel stérile; ou utilisation par une partenaire sexuelle féminine d'un DIU avec spermicide ; un préservatif féminin avec spermicide ; une éponge contraceptive avec spermicide ; un système intravaginal ; un diaphragme avec spermicide ; une cape cervicale avec spermicide ; ou des contraceptifs oraux, implantables, transdermiques ou injectables. Les sujets s'abstiendront de faire un don de sperme dès l'enregistrement (jour -1) de la période 1 jusqu'à 90 jours après la fin de l'étude (jour 22)/ET ;
12. capable de comprendre et disposé à signer un formulaire de consentement éclairé (ICF).

Critère d'exclusion:

1. présence de l'une des anomalies électrocardiographiques suivantes sur la base de l'ECG de sécurité lors du dépistage :

   1. Intervalle QTcF > 450 ms
   2. Morphologie inhabituelle de l'onde T (telle qu'une onde T bifide) ou ondes T basse tension aplaties
   3. Intervalle PR >210 ms ou <110 ms
   4. preuve de bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré
   5. preuve électrocardiographique d'un bloc de branche gauche complet (LBBB), d'un bloc de branche droit ou d'un LBBB incomplet ou d'un retard de conduction intraventriculaire ou d'une durée QRS > 110 ms ;
2. antécédents de syncope, d'arrêt cardiaque, d'arythmies cardiaques, de torsades de pointes, de cardiopathie structurelle, d'antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de dysrythmies cardiaques en cours de grade > 3,0 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE) ;
3. antécédents ou manifestations cliniques de troubles cardiovasculaires, pulmonaires, hépatiques (par exemple, hépatite), rénaux, hématologiques, gastro-intestinaux (par exemple, maladie cœliaque, ulcère gastroduodénal, reflux gastro-œsophagien, maladie inflammatoire de l'intestin), métaboliques, allergiques, dermatologiques, neurologiques ou psychiatriques cliniquement significatifs trouble (tel que déterminé par l'enquêteur ; l'appendicectomie et la cholécystectomie ne sont pas considérées comme une maladie cliniquement significative) ;
4. anomalies significatives des tests de la fonction hépatique (toutes ou toutes les alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase ou phosphatase alcaline > 1,5 x limite supérieure de la normale [LSN] ; gamma-glutamyl transférase > 2 x LSN ; ou bilirubine totale > 1,3 x LSN), rein tests fonctionnels (créatinine sérique > LSN), hypokaliémie (définie comme un potassium sérique < 3,0 mEq/L) persistante et réfractaire à la correction, ou hypomagnésémie (définie comme un magnésium sérique < 1,4 mEq/L) ;
5. antécédents de tumeur maligne, à l'exception des éléments suivants : cancers déterminés comme étant guéris ou en rémission depuis ≥ 5 ans, cancers cutanés basocellulaires ou épidermoïdes réséqués de manière curative, cancer du col de l'utérus in situ ou polypes coliques réséqués ;
6. antécédents d'hypersensibilité, d'intolérance ou d'allergie significative à tout composé médicamenteux, aliment ou autre substance, sauf approbation de l'enquêteur ;
7. antécédents de chirurgie ou de résection de l'estomac ou de l'intestin qui pourraient potentiellement altérer l'absorption et/ou l'excrétion de médicaments administrés par voie orale, sauf que la réparation de l'appendicectomie et de la hernie sera autorisée ;
8. histoire du syndrome de Gilbert;
9. antécédents ou présence d'un ECG anormal, qui, de l'avis de l'enquêteur, est cliniquement significatif ;
10. antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie dans l'année précédant l'enregistrement (jour -1) de la période 1 ;
11. utilisation de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 6 mois précédant l'enregistrement (jour -1) de la période 1 et pendant toute la durée de l'étude ;
12. consommation d'aliments et de boissons contenant de l'alcool ou de la caféine pendant 72 heures avant le dépistage et pendant toute la durée de l'étude ;
13. consommation d'aliments et de boissons contenant du pamplemousse ou d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 pendant 72 heures avant le dépistage et pendant toute la durée de l'étude ;
14. participation à tout autre essai expérimental de médicament à l'étude dans lequel la réception d'un médicament à l'étude expérimental a eu lieu dans les 5 demi-vies ou 30 jours avant l'enregistrement (jour -1) de la période 1, selon la période la plus longue, et pendant toute la durée de l'étude ;
15. utilisation de contraceptifs oraux, implantables, injectables ou transdermiques dans les 10 jours précédant l'enregistrement (jour -1) de la période 1 ou à partir du moment de la signature du consentement éclairé (femmes uniquement) jusqu'à 14 jours après l'administration de la dose finale ;
16. utilisation de tout médicament et/ou produit sur ordonnance dans les 14 jours précédant l'enregistrement (jour -1) de la période 1 et pendant toute la durée de l'étude ;
17. utilisation de médicaments, vitamines ou minéraux en vente libre et sans ordonnance dans les 7 jours précédant l'enregistrement (jour -1) de la période 1 et pendant toute la durée de l'étude ;
18. utilisation de préparations phytothérapeutiques/à base de plantes/d'origine végétale dans les 7 jours précédant l'enregistrement (jour -1) de la période 1 et pendant toute la durée de l'étude ;
19. mauvais accès veineux périphérique;
20. don de sang 30 jours avant le dépistage jusqu'à la fin de l'étude (jour 22)/ET, inclus, ou de plasma 2 semaines avant le dépistage jusqu'à la fin de l'étude (jour 22)/ET, inclus ;
21. réception des produits sanguins dans les 2 mois précédant l'enregistrement (jour -1) de la période 1 ;
22. toute diarrhée ou vomissements pendant la période de dépistage ou à l'enregistrement (jour -1) de la période 1 ;
23. toute condition aiguë ou chronique qui, de l'avis de l'enquêteur, limiterait la capacité du sujet à terminer et/ou à participer à cette étude clinique