Vyhodnotit srdeční bezpečnost a PK po podání jedné perorální dávky pakritinibu u zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

1. zdraví muži nebo ženy ve věku od 18 do 55 let včetně, kteří neužívají tabák;
2. s rozsahem BMI od 18,0 do 32,0 kg/m2 včetně;
3. normální nebo klinicky nevýznamné 12svodové EKG podle názoru zkoušejícího;
4. srdeční frekvence 45 až 90 tepů za minutu (bpm), včetně, po 5 minutách v poloze na zádech;
5. průměrný systolický krevní tlak <141 mmHg a průměrný diastolický krevní tlak <90 mmHg, průměrná hodnota pro každý odebraný duplikát při screeningu (opakovaný duplikát může být proveden jednou při screeningu);
6. v dobrém zdravotním stavu, určovaný žádnými klinicky významnými nálezy z anamnézy, fyzikálního vyšetření a vitálních funkcí;
7. 7. klinická laboratorní hodnocení (včetně panelu klinické chemie [nalačno alespoň 10 hodin], CBC a UA) v referenčním rozmezí pro testovací laboratoř, pokud to zkoušející nepovažuje za klinicky významné;
8. negativní test na vybrané návykové látky (včetně alkoholu) při Screeningu a Check-in (den -1 1. období);
9. negativní panel hepatitidy (včetně povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg] a protilátky proti viru hepatitidy C [anti-HCV]) a negativní testy na protilátky proti HIV;
10. ženy musí být netěhotné a nekojící a ženy, které nejsou v plodném věku, musí být po menopauze alespoň 1 rok nebo musí být chirurgicky sterilní (např. podvázání vejcovodů, hysterektomie) po dobu alespoň 90 dnů nebo souhlasit s použitím od podpisu informovaného souhlasu nebo 10 dnů před nástupem (den -1) v období 1 do 30 dnů po ukončení studie (22. den)/ET, jedna z následujících forem antikoncepce: nehormonální nitroděložní tělísko (IUD) se spermicidem; ženský kondom se spermicidem; antikoncepční houba se spermicidem; intravaginální systém (např. NuvaRing®); bránice se spermicidem; cervikální čepice se spermicidem; mužský sexuální partner, který souhlasí s použitím mužského kondomu se spermicidem; sterilní sexuální partner; nebo abstinence. Orální, implantabilní, transdermální nebo injekční antikoncepce nelze používat od okamžiku podpisu informovaného souhlasu nebo 10 dní před nástupem (den -1) v období 1 do 14 dnů po podání poslední dávky. U všech žen musí být výsledek těhotenského testu negativní při screeningu a kontrole (den -1) v období 1;
11. muži budou buď sterilní, nebo budou souhlasit s používáním jedné z následujících schválených metod antikoncepce od přihlášení (den -1) období 1 do 90 dnů po ukončení studie (22. den)/ET: mužský kondom se spermicidem; sterilní sexuální partner; nebo použití nitroděložního tělíska se spermicidem sexuální partnerkou; ženský kondom se spermicidem; antikoncepční houba se spermicidem; intravaginální systém; diafragma se spermicidem; cervikální čepice se spermicidem; nebo orální, implantabilní, transdermální nebo injekční antikoncepční prostředky. Subjekty se zdrží dárcovství spermií od přihlášení (den -1) v období 1 do 90 dnů po dokončení studie (den 22)/ET;
12. schopen porozumět a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).

Kritéria vyloučení:

1. přítomnost některé z následujících elektrokardiografických abnormalit na základě bezpečnostního EKG při screeningu:

   1. QTcF interval >450 msec
   2. neobvyklá morfologie T-vlny (jako je bifidní T-vlna) nebo zploštělé nízkonapěťové T-vlny
   3. PR interval >210 msec nebo <110 msec
   4. důkaz atrioventrikulární blokády druhého nebo třetího stupně
   5. elektrokardiografický průkaz kompletní blokády raménka levého raménka (LBBB), blokády pravého raménka nebo neúplného LBBB nebo zpoždění intraventrikulárního vedení nebo trvání QRS >110 ms;
2. anamnéza synkopy, srdeční zástavy, srdečních arytmií, torsades de pointes, strukturálního srdečního onemocnění, rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT intervalu nebo probíhajících srdečních dysrytmií podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) stupeň >3,0;
3. anamnéza nebo klinická manifestace klinicky významných kardiovaskulárních, plicních, jaterních (např. hepatitida), renálních, hematologických, gastrointestinálních (např. celiakie, peptický vřed, gastroezofageální reflux, zánětlivé onemocnění střev), metabolických, alergických, dermatologických, neurologických nebo psychiatrických porucha (jak určil zkoušející; apendektomie a cholecystektomie nejsou považovány za klinicky významné onemocnění);
4. významné abnormality v jaterních testech (jakákoli/všechny alaninaminotransferáza, aspartátaminotransferáza nebo alkalická fosfatáza > 1,5 x horní hranice normy [ULN]; gama-glutamyltransferáza > 2 x ULN; nebo celkový bilirubin > 1,3 x ULN), ledviny funkční testy (sérový kreatinin > ULN), hypokalémie (definovaná jako sérový draslík <3,0 mEq/l), která je perzistentní a odolná vůči korekci, nebo hypomagnezémie (definovaná jako sérový hořčík <1,4 mEq/l);
5. malignity v anamnéze, s výjimkou následujících: rakoviny, u kterých bylo zjištěno, že jsou vyléčeny nebo v remisi po dobu ≥ 5 let, kurativní resekované bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, rakovina děložního čípku in situ nebo resekované polypy tlustého střeva;
6. anamnéza významné přecitlivělosti, intolerance nebo alergie na jakoukoli léčivou sloučeninu, potravinu nebo jinou látku, pokud to neschválí zkoušející;
7. anamnéza operace žaludku nebo střeva nebo resekce, která by potenciálně změnila absorpci a/nebo vylučování perorálně podávaných léků s výjimkou toho, že bude povolena apendektomie a oprava kýly;
8. historie Gilbertova syndromu;
9. anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG, které je podle názoru zkoušejícího klinicky významné;
10. anamnéza alkoholismu nebo drogové závislosti během 1 roku před nástupem (den -1) 1. období;
11. užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců před check-inem (den -1) 1. období a během celé studie;
12. konzumace potravin a nápojů obsahujících alkohol nebo kofein po dobu 72 hodin před screeningem a během celé studie;
13. konzumace potravin a nápojů obsahujících grapefruity nebo jiných silných inhibitorů cytochromu P450 (CYP)3A4 po dobu 72 hodin před screeningem a během celé studie;
14. účast v jakékoli jiné studii hodnoceného léku, ve které došlo k přijetí zkoumaného léku během 5 poločasů nebo 30 dnů před check-inem (den -1) v období 1, podle toho, co je delší, a během celé studie;
15. užívání perorální, implantabilní, injekční nebo transdermální antikoncepce během 10 dnů před nástupem (den -1) 1. období nebo od okamžiku podpisu informovaného souhlasu (pouze ženy) do 14 dnů po podání poslední dávky;
16. užívání jakýchkoli léků a/nebo produktů na předpis během 14 dnů před check-inem (den -1) v období 1 a během celé studie;
17. užívání jakýchkoli volně prodejných léků, vitamínů nebo minerálů bez předpisu během 7 dnů před check-inem (den -1) v období 1 a během celé studie;
18. užívání fytoterapeutických/bylinných/rostlinných přípravků během 7 dnů před nástupem (den -1) 1. období a během celé studie;
19. špatný periferní žilní přístup;
20. darování krve od 30 dnů před screeningem do dokončení studie (22. den)/ET, včetně, nebo plazmy od 2 týdnů před screeningem do dokončení studie (den 22)/ET, včetně;
21. příjem krevních produktů do 2 měsíců před nástupem (den -1) 1. období;
22. jakýkoli průjem nebo zvracení během období screeningu nebo při příjezdu (den -1) období 1;
23. jakýkoli akutní nebo chronický stav, který by podle názoru zkoušejícího omezoval schopnost subjektu dokončit tuto klinickou studii a/nebo se jí zúčastnit