Kliininen tutkimus darunaviirin/kobisistaatin ja etraviriinin välisten lääkkeiden yhteisvaikutusten arvioimiseksi HIV-tartunnan saaneilla potilailla

Toksisuus, joka liittyy nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI) käyttöön VIH-infektion hoidossa, on herättänyt kasvavaa kiinnostusta uusiin antiretroviraalisiin hoitostrategioihin ilman NRTI:itä (nukleosidiä säästäviä hoito-ohjelmia).

Ritonaviirilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit (PI/r), kuten lopinaviiri, atatsanaviiri, sakinaviiri ja darunaviiri, voivat olla ehdokkaita monoterapiaan ylläpitohoidossa niiden suuren tehon ja lääkeresistenssin geneettisen esteen sekä kerran vuorokaudessa tapahtuvan annostelun mahdollisuuden vuoksi. Vaikka on tehty useita kontrolloituja ja kontrolloimattomia tutkimuksia HIV-tartunnan saaneiden potilaiden ylläpitohoidossa käytettävän PI/r-monoterapian turvallisuuden ja sietokyvyn tutkimiseksi, monet näistä tutkimuksista olivat pieniä tai niissä ei käytetty kontrolleja; ja näyttö PI/r-monoterapian tehosta ja turvallisuudesta on siksi rajallinen. Lisäksi useat tutkimukset ovat raportoineet korkeamman ajoittaisen viremian esiintyvyyden potilailla, jotka saavat PI/r-monoterapiaa. Metaanalyysi, johon sisältyi 10 satunnaistettua kontrolloitua kliinistä tutkimusta, raportoi virologisen epäonnistumisen riskin absoluuttisen lisääntymisen yhden vuoden kuluttua PI/r-monoterapiasta noin 10–13 %. Siksi PI/r-monoterapia ei ole vaihtoehto lääkäreille ja potilaille, jotka eivät halua hyväksyä tällaista riskiä.

Jos käytetään nuc-säästöohjelmaa, kaksoishoito voi olla vaihtoehto PI/r-monoterapiolle. Tämä lähestymistapa voisi pystyä estämään NRTI-peräisen toksisuuden säilyttäen samalla viruksenvastaisen tehon. Tästä syystä kiinnostus tätä strategiaa kohtaan on ilmaantunut viime vuosina.

Ihannetapauksessa kaksinkertaisen antiretroviraalisen hoito-ohjelman tulisi olla tehokas ja turvallinen, sen pitäisi mahdollistaa kerran vuorokaudessa anto pieni pilleritaakka ja sillä tulisi olla korkea geneettinen este lääkeresistenssimutaatioiden kehittymiselle potilailla, joille saattaa lopulta kehittyä virologinen epäonnistuminen. Tehostetun PI-darunaviirin ja ei-nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän etraviriinin yhdistelmä täyttää useimmat näistä vaatimuksista, ja se voi olla houkutteleva kaksoisretroviraalinen hoito-ohjelma. Vaikka kliininen kokemus tästä yhdistelmästä on edelleen rajallinen, lupaavat tulokset aikaisemmista tutkimuksista tukevat nykyistä kiinnostusta tämän kaksoishoidon käyttöön kliinisessä käytännössä. Lisäksi äskettäin markkinoille on tuotu kiinteän annoksen yhdistelmätabletti (FDC), joka sisältää darunaviiria ja uutta farmakokineettistä tehostetta kobisistaattia (Rezolsta®). Mahdollisten etujen joukossa tämä FDC voi auttaa vähentämään pilleritaakkaa sekä välttämään lääkitysvirheitä. Lääkemääräystietojen mukaan darunaviiria/kobisistaattia ja etraviriinia ei kuitenkaan pidä yhdistää mahdollisten lääkeaineiden yhteisvaikutusten vuoksi.

Sekä darunaviiri että kobisistaatti metaboloituvat sytokromi P450:n isoentsyymin CYP3A4 toimesta, jota kobisistaatti estää. Toisaalta etraviriini, joka metaboloituu pääasiassa 2C19:n (mutta vähäisessä määrin myös CYP3A4:n) kautta, on CYP3A4:n indusoija. Tämän perustelun perusteella etraviriini saattaa vähentää kobisistaattialtistusta, mikä lopulta johtaa kobisistaattipitoisuuksiin, jotka eivät ehkä riitä tehostamaan darunaviiria.

Vaikka lääkeainepitoisuuksien kliinisesti merkittäviä muutoksia ei havaittu erityisissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin darunaviirin/ritonaviirin ja etraviriinin välisiä lääkkeiden yhteisvaikutuksia, darunaviirin/kobisistaatin yhdistelmä etraviriinin kanssa saattaa olla herkempi etraviriinin CYP3A:ta indusoivalle vaikutukselle. Tästä mahdollisesta lääkkeiden välisestä yhteisvaikutuksesta puuttuu kuitenkin vielä tarkkoja tietoja. Tästä syystä darunaviirin/kobisistaatin ja etraviriinin yhdistelmää ei tällä hetkellä suositella reseptiä kohti ennen kuin tätä yhdistelmää tukevat muodolliset farmakokineettiset tiedot on saatu.