Ensaio clínico para avaliar interações medicamentosas entre darunavir/cobicistat e etravirina em pacientes infectados pelo HIV

A toxicidade associada ao uso de inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs) para o tratamento da infecção por VIH levou a um interesse crescente em novas estratégias de tratamento antirretroviral sem NRTIs (regimes poupadores de nuc).

Inibidores da protease potenciados por ritonavir (IP/r) como lopinavir, atazanavir, saquinavir e darunavir podem ser candidatos a monoterapia de manutenção devido à sua elevada potência e barreira genética para resistência aos medicamentos e possibilidade de administração uma vez por dia. No entanto, embora vários estudos controlados e não controlados tenham sido conduzidos para examinar a segurança e a tolerância da monoterapia com IP/r para manutenção em pacientes infectados pelo HIV, muitos desses estudos foram pequenos ou não usaram controles; e as evidências sobre a eficácia e segurança da monoterapia com IP/r são, portanto, limitadas. Além disso, vários estudos relataram uma taxa mais alta de viremia intermitente em pacientes com monoterapia com PI/r. Uma metanálise incluindo 10 ensaios clínicos randomizados controlados relatou um aumento absoluto no risco de falha virológica em um ano com monoterapia com PI/r de aproximadamente 10% a 13%. Portanto, a monoterapia com IP/r não é uma opção para médicos e pacientes que não desejam aceitar esse risco.

Se for usado um regime poupador de nuc, regimes duplos podem ser uma alternativa à monoterapia com IP/r. Esta abordagem pode ser capaz de prevenir a toxicidade derivada de NRTI, mantendo a eficácia antiviral. Consequentemente, um interesse crescente nesta estratégia surgiu nos últimos anos.

Idealmente, um esquema antirretroviral duplo deve ser eficaz e seguro, deve permitir a administração uma vez ao dia com baixa carga de comprimidos e deve ter uma alta barreira genética para o desenvolvimento de mutações de resistência a medicamentos em pacientes que podem eventualmente desenvolver falência virológica. A combinação do IP potenciado darunavir mais o inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa etravirina preenche a maioria desses requisitos e pode ser um regime de tratamento antirretroviral duplo atraente. Embora a experiência clínica com essa combinação ainda seja limitada, resultados promissores de estudos anteriores sustentam o interesse atual no uso dessa terapia dupla na prática clínica. Além disso, um comprimido de combinação de dose fixa (FDC) contendo darunavir e o novo potencializador farmacocinético cobicistate (Rezolsta®) foi lançado recentemente no mercado. Entre as vantagens potenciais, este CDF pode contribuir para diminuir a carga de comprimidos, bem como evitar erros de medicação. No entanto, de acordo com as informações de prescrição, darunavir/cobicistat e etravirina não devem ser combinados devido a potenciais interações medicamentosas.

O darunavir e o cobicistate são ambos metabolizados pela isoenzima CYP3A4 do citocromo P450, que é inibida pelo cobicistate. Por outro lado, a etravirina, que é principalmente metabolizada pelo 2C19 (mas também pelo CYP3A4 em menor extensão), é um indutor do CYP3A4. Com base neste raciocínio, a etravirina pode diminuir a exposição ao cobicistate, conduzindo eventualmente a concentrações de cobicistate que podem ser insuficientes para potenciar o darunavir.

Embora nenhuma alteração clinicamente relevante nas concentrações do medicamento tenha sido evidenciada em estudos específicos avaliando a presença de interações medicamentosas entre darunavir/ritonavir e etravirina, a combinação de darunavir/cobicistate com etravirina pode ser mais sensível ao efeito indutor do CYP3A da etravirina. No entanto, ainda faltam dados específicos sobre essa potencial interação medicamentosa. Consequentemente, a combinação de darunavir/cobicistat com etravirina não é atualmente recomendada por prescrição até que dados farmacocinéticos formais que suportem essa combinação sejam gerados.