Клинические испытания по оценке лекарственных взаимодействий между дарунавиром/кобицистатом и этравирином у ВИЧ-инфицированных пациентов

Токсичность, связанная с использованием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) для лечения ВИЧ-инфекции, вызвала повышенный интерес к новым стратегиям антиретровирусного лечения без НИОТ (нуклео-сберегающие схемы).

Ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром (PI/r), такие как лопинавир, атазанавир, саквинавир и дарунавир, могут быть кандидатами для поддерживающей монотерапии из-за их высокой активности и генетического барьера для лекарственной устойчивости и возможности приема один раз в день. Однако, хотя было проведено несколько контролируемых и неконтролируемых исследований для изучения безопасности и переносимости поддерживающей монотерапии ИП/р у ВИЧ-инфицированных пациентов, многие из этих исследований были небольшими или не использовали контрольную группу; поэтому данные об эффективности и безопасности монотерапии ИП/р ограничены. Кроме того, в нескольких исследованиях сообщалось о более высокой частоте перемежающейся виремии у пациентов, получавших монотерапию ИП/р. Метаанализ, включающий 10 рандомизированных контролируемых клинических исследований, показал абсолютное увеличение риска вирусологической неудачи в течение одного года при монотерапии ИП/р примерно на 10-13%. Таким образом, монотерапия ИП/р не подходит для врачей и пациентов, которые не хотят идти на такой риск.

Если используется нуклео-сберегающий режим, двойные режимы могут быть альтернативой монотерапии ИП/р. Такой подход может предотвратить токсичность НИОТ, сохраняя при этом противовирусную эффективность. Следовательно, в последние годы возник растущий интерес к этой стратегии.

В идеале двойная антиретровирусная схема должна быть эффективной и безопасной, она должна позволять прием один раз в день с небольшим количеством таблеток и должна иметь высокий генетический барьер для развития мутаций лекарственной устойчивости у пациентов, у которых в конечном итоге может развиться вирусологическая неудача. Комбинация усиленного ИП дарунавира и ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы этравирина удовлетворяет большинству этих требований и может быть привлекательной двойной схемой антиретровирусной терапии. Хотя клинический опыт применения этой комбинации все еще ограничен, многообещающие результаты предыдущих исследований подтверждают текущий интерес к использованию этой двойной терапии в клинической практике. Кроме того, недавно на рынок была выпущена таблетка с фиксированной дозой (ФДК), содержащая дарунавир и новый усилитель фармакокинетики кобицистат (Резолста®). Среди потенциальных преимуществ этот FDC может способствовать уменьшению количества принимаемых таблеток, а также избежанию ошибок при лечении. Тем не менее, в соответствии с инструкцией по применению дарунавир/кобицистат и этравирин не следует комбинировать из-за потенциального лекарственного взаимодействия.

Дарунавир и кобицистат метаболизируются изоферментом CYP3A4 цитохрома Р450, который ингибируется кобицистатом. С другой стороны, этравирин, который в основном метаболизируется 2C19 (но также в меньшей степени CYP3A4), является индуктором CYP3A4. Исходя из этого, этравирин может снижать воздействие кобицистата, что в конечном итоге приводит к концентрациям кобицистата, недостаточным для усиления действия дарунавира.

Несмотря на то, что в конкретных исследованиях, в которых оценивали наличие межлекарственных взаимодействий между дарунавиром/ритонавиром и этравирином, не было выявлено клинически значимых изменений концентрации лекарственного средства, комбинация дарунавира/кобицистата с этравирином может быть более чувствительна к CYP3A-индуцирующему эффекту этравирина. Однако конкретные данные об этом потенциальном лекарственном взаимодействии все еще отсутствуют. Следовательно, комбинация дарунавира/кобицистата с этравирином в настоящее время не рекомендуется при назначении до тех пор, пока не будут получены официальные фармакокинетические данные, подтверждающие эту комбинацию.