Klinisk forsøg til evaluering af lægemiddelinteraktioner mellem darunavir/cobicistat og etravirin hos hiv-inficerede patienter

Toksicitet forbundet med brug af nukleosid revers transkriptasehæmmere (NRTI'er) til behandling af VIH-infektion har foranlediget stigende interesse for nye antiretrovirale behandlingsstrategier uden NRTI'er (nuc-sparing regimes).

Ritonavir boostede proteasehæmmere (PI/r) som lopinavir, atazanavir, saquinavir og darunavir kan være kandidater til vedligeholdelsesmonoterapi på grund af deres høje styrke og genetiske barriere for lægemiddelresistens og mulighed for dosering én gang dagligt. Men selvom adskillige kontrollerede og ukontrollerede undersøgelser er blevet udført for at undersøge sikkerheden og tolerancen af ​​PI/r monoterapi til vedligeholdelse hos HIV-inficerede patienter, var mange af disse undersøgelser små eller brugte ikke kontroller; og evidens for effektivitet og sikkerhed af PI/r monoterapi er derfor begrænset. Desuden har flere forsøg rapporteret en højere forekomst af intermitterende viræmi hos patienter med PI/r monoterapi. En metaanalyse omfattende 10 randomiserede kontrollerede kliniske forsøg rapporterede en absolut stigning i risikoen for virologisk svigt efter et år med PI/r monoterapi på ca. 10 % til 13 %. Derfor er PI/r monoterapi ikke en mulighed for klinikere og patienter, der ikke ønsker at acceptere en sådan risiko.

Hvis en nuc-sparende kur skal anvendes, kan dobbeltkure være et alternativ til PI/r monoterapi. Denne tilgang kunne være i stand til at forhindre NRTI-afledt toksicitet og samtidig opretholde antiviral effektivitet. Derfor er der opstået en stigende interesse for denne strategi i de senere år.

Ideelt set bør et dobbelt antiretroviralt regime være effektivt og sikkert, det bør tillade administration én gang dagligt med en lav pillebyrde, og det bør have en høj genetisk barriere mod udvikling af lægemiddelresistensmutationer hos patienter, som i sidste ende kan udvikle virologisk svigt. Kombinationen af ​​boostet PI darunavir plus non-nukleosid revers transkriptasehæmmer etravirin opfylder de fleste af disse krav, og det kan være et attraktivt dobbelt antiretroviralt behandlingsregime. Selvom klinisk erfaring med denne kombination stadig er begrænset, understøtter lovende resultater fra tidligere undersøgelser den aktuelle interesse for brugen af ​​denne dobbeltterapi i klinisk praksis. Desuden er en tablet med fast dosiskombination (FDC) indeholdende darunavir og den nye farmakokinetiske forstærker cobicistat (Rezolsta®) for nylig blevet lanceret på markedet. Blandt potentielle fordele kan denne FDC bidrage til at mindske pillebyrden samt til at undgå medicineringsfejl. I henhold til ordinationsinformationen bør darunavir/cobicistat og etravirin dog ikke kombineres på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner.

Darunavir og cobicistat metaboliseres begge af isoenzymet CYP3A4 af cytokrom P450, som hæmmes af cobicistat. På den anden side er etravirin, som hovedsageligt metaboliseres af 2C19 (men også af CYP3A4 i mindre omfang), en CYP3A4-inducer. Baseret på dette rationale kunne etravirin reducere eksponeringen for cobicistat, hvilket i sidste ende kan føre til koncentrationer af cobicistat, som kan være utilstrækkelige til at booste darunavir.

Selvom der ikke blev påvist nogen klinisk relevante ændringer i lægemiddelkoncentrationer i specifikke forsøg, der evaluerede tilstedeværelsen af ​​lægemiddelinteraktioner mellem darunavir/ritonavir og etravirin, kan kombinationen af ​​darunavir/cobicistat med etravirin være mere følsom over for den CYP3A-inducerende effekt af etravirin. Der mangler dog stadig specifikke data om denne potentielle lægemiddel-interaktion. Derfor anbefales kombinationen af ​​darunavir/cobicistat med etravirin i øjeblikket ikke pr. ordination, før der er genereret formelle farmakokinetiske data, der understøtter denne kombination.