Klinisk prövning för att utvärdera läkemedelsinteraktioner mellan darunavir/cobicistat och etravirin hos hiv-infekterade patienter

Toxicitet associerad med användning av nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTI) för behandling av VIH-infektion har föranlett ett ökat intresse för nya antiretrovirala behandlingsstrategier utan NRTI (nuc-sparande regimer).

Ritonavir-boostade proteashämmare (PI/r) som lopinavir, atazanavir, saquinavir och darunavir kan vara kandidater för underhållsmonoterapi på grund av deras höga potens och genetiska barriär för läkemedelsresistens och möjlighet till dosering en gång dagligen. Men även om flera kontrollerade och okontrollerade studier har utförts för att undersöka säkerheten och toleransen av PI/r-monoterapi för underhåll hos HIV-infekterade patienter, var många av dessa studier små eller använde inte kontroller; och bevis på effektivitet och säkerhet av PI/r monoterapi är därför begränsad. Dessutom har flera studier rapporterat en högre frekvens av intermittent viremi hos patienter med PI/r-monoterapi. En metaanalys innefattande 10 randomiserade kontrollerade kliniska prövningar rapporterade en absolut ökning av risken för virologisk svikt efter ett år med PI/r-monoterapi på ungefär 10 % till 13 %. Därför är PI/r monoterapi inte ett alternativ för läkare och patienter som inte vill acceptera en sådan risk.

Om en nuksparande kur ska användas kan dubbla kurer vara ett alternativ till PI/r monoterapi. Detta tillvägagångssätt skulle kunna förhindra NRTI-härledd toxicitet samtidigt som antiviral effekt bibehålls. Följaktligen har ett växande intresse för denna strategi vuxit fram under de senaste åren.

Helst bör en dubbel antiretroviral regim vara effektiv och säker, den bör tillåta administrering en gång dagligen med låg pillerbörda, och den bör ha en hög genetisk barriär mot utveckling av läkemedelsresistensmutationer hos patienter som så småningom kan utveckla virologisk svikt. Kombinationen av förstärkt PI darunavir plus den icke-nukleosid omvända transkriptashämmaren etravirin uppfyller de flesta av dessa krav, och det kan vara en attraktiv dubbel antiretroviral behandlingsregim. Även om den kliniska erfarenheten av denna kombination fortfarande är begränsad, stödjer lovande resultat från tidigare studier det aktuella intresset för användningen av denna dubbelterapi i klinisk praxis. Dessutom har en tablett med fast doskombination (FDC) som innehåller darunavir och den nya farmakokinetiska förstärkaren cobicistat (Rezolsta®) nyligen lanserats på marknaden. Bland potentiella fördelar kan denna FDC bidra till att minska pillerbördan samt att undvika medicineringsfel. Enligt förskrivningsinformation bör dock darunavir/kobicistat och etravirin inte kombineras på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner.

Darunavir och kobicistat metaboliseras båda av isoenzymet CYP3A4 av cytokrom P450, som hämmas av kobicistat. Å andra sidan är etravirin, som huvudsakligen metaboliseras av 2C19 (men även av CYP3A4 i mindre utsträckning), en CYP3A4-inducerare. Baserat på detta skäl kan etravirin minska exponeringen för kobicistat, vilket så småningom kan leda till koncentrationer av kobicistat som kan vara otillräckliga för att öka darunavir.

Även om inga kliniskt relevanta förändringar i läkemedelskoncentrationer påvisades i specifika prövningar som utvärderade förekomsten av läkemedelsinteraktioner mellan darunavir/ritonavir och etravirin, kan kombinationen av darunavir/cobicistat med etravirin vara mer känslig för den CYP3A-inducerande effekten av etravirin. Men specifika data om denna potentiella läkemedelsinteraktion saknas fortfarande. Följaktligen rekommenderas för närvarande inte kombinationen av darunavir/kobicistat med etravirin per förskrivning förrän formella farmakokinetiska data som stöder denna kombination har genererats.