Klinische proef ter evaluatie van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties tussen darunavir/cobicistat en etravirine bij hiv-geïnfecteerde patiënten

Toxiciteit geassocieerd met het gebruik van nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) voor de behandeling van VIH-infectie heeft geleid tot toenemende belangstelling voor nieuwe antiretrovirale behandelingsstrategieën zonder NRTI's (nuc-sparende regimes).

Met ritonavir gebooste proteaseremmers (PI/r) zoals lopinavir, atazanavir, saquinavir en darunavir kunnen kandidaten zijn voor onderhoudsmonotherapie vanwege hun hoge potentie en genetische barrière voor geneesmiddelresistentie en mogelijkheid voor eenmaal daagse dosering. Hoewel er verschillende gecontroleerde en niet-gecontroleerde onderzoeken zijn uitgevoerd om de veiligheid en tolerantie van PI/r-monotherapie voor onderhoud bij HIV-geïnfecteerde patiënten te onderzoeken, waren veel van deze onderzoeken klein of gebruikten ze geen controles; en het bewijs voor de werkzaamheid en veiligheid van PI/r-monotherapie is daarom beperkt. Bovendien hebben verschillende onderzoeken een hoger percentage intermitterende viremie gemeld bij patiënten met PI/r-monotherapie. Een meta-analyse van 10 gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken rapporteerde een absolute toename van het risico op virologisch falen na één jaar met PI/r-monotherapie van ongeveer 10% tot 13%. Daarom is PI/r-monotherapie geen optie voor clinici en patiënten die een dergelijk risico niet willen accepteren.

Als een nuc-sparend regime moet worden gebruikt, kunnen duale regimes een alternatief zijn voor PI/r-monotherapie. Deze aanpak zou NRTI-afgeleide toxiciteit kunnen voorkomen terwijl de antivirale werkzaamheid behouden blijft. Bijgevolg is er de laatste jaren een groeiende belangstelling voor deze strategie ontstaan.

Idealiter zou een duaal antiretroviraal regime effectief en veilig moeten zijn, een eenmaal daagse toediening mogelijk moeten maken met een lage pillast en een hoge genetische barrière moeten hebben voor de ontwikkeling van geneesmiddelresistentiemutaties bij patiënten die uiteindelijk virologisch falen kunnen ontwikkelen. De combinatie van de gebooste PI darunavir plus de niet-nucleoside reverse transcriptaseremmer etravirine voldoet aan de meeste van deze vereisten, en het kan een aantrekkelijk dubbel antiretroviraal behandelingsregime zijn. Hoewel de klinische ervaring met deze combinatie nog beperkt is, ondersteunen veelbelovende resultaten van eerdere onderzoeken de huidige belangstelling voor het gebruik van deze duale therapie in de klinische praktijk. Bovendien is onlangs een tablet met een vaste dosiscombinatie (FDC) met darunavir en de nieuwe farmacokinetische versterker cobicistat (Rezolsta®) op de markt gebracht. Een van de mogelijke voordelen is dat deze FDC kan bijdragen aan het verminderen van de pillast en het voorkomen van medicatiefouten. Volgens de voorschrijfinformatie mogen darunavir/cobicistat en etravirine echter niet worden gecombineerd vanwege mogelijke geneesmiddeleninteracties.

Darunavir en cobicistat worden beide gemetaboliseerd door het iso-enzym CYP3A4 van het cytochroom P450, dat wordt geremd door cobicistat. Aan de andere kant is etravirine, dat voornamelijk wordt gemetaboliseerd door 2C19 (maar ook in mindere mate door CYP3A4), een CYP3A4-inductor. Op basis van deze grondgedachte zou etravirine de blootstelling aan cobicistat kunnen verminderen, wat uiteindelijk kan leiden tot cobicistatconcentraties die mogelijk onvoldoende zijn om darunavir te stimuleren.

Hoewel er geen klinisch relevante veranderingen in geneesmiddelconcentraties werden aangetoond in specifieke onderzoeken waarin de aanwezigheid van geneesmiddelinteracties tussen darunavir/ritonavir en etravirine werd geëvalueerd, zou de combinatie van darunavir/cobicistat met etravirine gevoeliger kunnen zijn voor het CYP3A-inducerende effect van etravirine. Specifieke gegevens over deze mogelijke geneesmiddelinteractie ontbreken echter nog. Bijgevolg wordt de combinatie van darunavir/cobicistat met etravirine momenteel niet per voorschrift aanbevolen totdat er formele farmacokinetische gegevens zijn gegenereerd die deze combinatie ondersteunen.