Essai clinique pour évaluer les interactions médicamenteuses entre le darunavir/cobicistat et l'étravirine chez les patients infectés par le vih

La toxicité associée à l'utilisation d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) pour le traitement de l'infection par le VIH a suscité un intérêt croissant pour de nouvelles stratégies de traitement antirétroviral sans INTI (régimes d'épargne de nuc).

Les inhibiteurs de la protéase (IP/r) boostés par le ritonavir comme le lopinavir, l'atazanavir, le saquinavir et le darunavir peuvent être des candidats pour la monothérapie d'entretien en raison de leur puissance élevée et de leur barrière génétique pour la résistance aux médicaments et de la possibilité d'une dose unique par jour. Cependant, bien que plusieurs études contrôlées et non contrôlées aient été menées pour examiner l'innocuité et la tolérance de la monothérapie IP/r en entretien chez les patients infectés par le VIH, bon nombre de ces études étaient de petite taille ou n'utilisaient pas de témoins ; et les données probantes sur l'efficacité et l'innocuité de la monothérapie IP/r sont donc limitées. De plus, plusieurs essais ont rapporté un taux plus élevé de virémie intermittente chez les patients sous IP/r en monothérapie. Une méta-analyse comprenant 10 essais cliniques contrôlés randomisés a rapporté une augmentation absolue du risque d'échec virologique à un an avec la monothérapie IP/r d'environ 10% à 13%. Par conséquent, la monothérapie IP/r n'est pas une option pour les cliniciens et les patients qui ne veulent pas accepter un tel risque.

Si un régime épargnant le nuc doit être utilisé, les régimes doubles peuvent être une alternative à la monothérapie IP/r. Cette approche pourrait être en mesure de prévenir la toxicité dérivée des INTI tout en maintenant l'efficacité antivirale. Par conséquent, un intérêt croissant pour cette stratégie a émergé au cours des dernières années.

Idéalement, un double schéma antirétroviral devrait être efficace et sûr, il devrait permettre une administration une fois par jour avec un faible nombre de pilules et il devrait avoir une barrière génétique élevée contre le développement de mutations de résistance aux médicaments chez les patients qui pourraient éventuellement développer un échec virologique. L'association du darunavir, un IP boosté, et de l'étravirine, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, répond à la plupart de ces exigences et pourrait constituer un schéma thérapeutique bi-antirétroviral intéressant. Bien que l'expérience clinique avec cette combinaison soit encore limitée, les résultats prometteurs d'études antérieures soutiennent l'intérêt actuel pour l'utilisation de cette bithérapie dans la pratique clinique. Par ailleurs, un comprimé à dose fixe (FDC) contenant du darunavir et le nouveau cobicistat (Rezolsta®), un nouvel activateur pharmacocinétique, a été récemment lancé sur le marché. Parmi les avantages potentiels, cette CDF peut contribuer à réduire le nombre de pilules ainsi qu'à éviter les erreurs de médication. Cependant, selon les informations de prescription, le darunavir/cobicistat et l'étravirine ne doivent pas être combinés en raison d'interactions médicamenteuses potentielles.

Le darunavir et le cobicistat sont tous deux métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450, qui est inhibée par le cobicistat. En revanche, l'étravirine, qui est principalement métabolisée par le 2C19 (mais aussi par le CYP3A4 dans une moindre mesure), est un inducteur du CYP3A4. Sur la base de ce raisonnement, l'étravirine pourrait diminuer l'exposition au cobicistat, conduisant éventuellement à des concentrations de cobicistat qui pourraient être insuffisantes pour stimuler le darunavir.

Bien qu'aucune modification cliniquement pertinente des concentrations du médicament n'ait été mise en évidence dans des essais spécifiques évaluant la présence d'interactions médicamenteuses entre le darunavir/ritonavir et l'étravirine, l'association darunavir/cobicistat avec l'étravirine pourrait être plus sensible à l'effet inducteur du CYP3A de l'étravirine. Cependant, les données spécifiques sur cette interaction médicamenteuse potentielle font toujours défaut. Par conséquent, l'association de darunavir/cobicistat avec l'étravirine n'est actuellement pas recommandée par prescription jusqu'à ce que des données pharmacocinétiques formelles soutenant cette association soient générées.