Sperimentazione clinica per valutare le interazioni farmacologiche tra Darunavir/Cobicistat ed Etravirina in pazienti con infezione da HIV

La tossicità associata all'uso di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) per il trattamento dell'infezione da VIH ha suscitato un crescente interesse per nuove strategie di trattamento antiretrovirale senza NRTI (regimi nuc-sparing).

Gli inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (PI/r) come lopinavir, atazanavir, saquinavir e darunavir possono essere candidati per la monoterapia di mantenimento a causa della loro elevata potenza e barriera genetica per la resistenza ai farmaci e la possibilità di una singola somministrazione giornaliera. Tuttavia, sebbene siano stati condotti numerosi studi controllati e non controllati per esaminare la sicurezza e la tolleranza della monoterapia PI/r per il mantenimento nei pazienti con infezione da HIV, molti di questi studi erano piccoli o non utilizzavano controlli; e le prove sull'efficacia e la sicurezza della monoterapia con PI/r sono pertanto limitate. Inoltre, diversi studi hanno riportato un tasso più elevato di viremia intermittente nei pazienti con PI/r in monoterapia. Una meta-analisi comprendente 10 studi clinici controllati randomizzati ha riportato un aumento assoluto del rischio di fallimento virologico a un anno con PI/r in monoterapia di circa il 10-13%. Pertanto, la monoterapia PI/r non è un'opzione per medici e pazienti che non vogliono accettare tale rischio.

Se deve essere utilizzato un regime nuc-sparing, i regimi duali possono essere un'alternativa alla monoterapia PI/r. Questo approccio potrebbe essere in grado di prevenire la tossicità derivata da NRTI pur mantenendo l'efficacia antivirale. Di conseguenza, negli ultimi anni è emerso un crescente interesse per questa strategia.

Idealmente, un doppio regime antiretrovirale dovrebbe essere efficace e sicuro, dovrebbe consentire la somministrazione una volta al giorno con un basso carico di pillola e dovrebbe avere un'elevata barriera genetica verso lo sviluppo di mutazioni di resistenza ai farmaci in pazienti che potrebbero eventualmente sviluppare un fallimento virologico. La combinazione del PI potenziato darunavir più l'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa etravirina soddisfa la maggior parte di questi requisiti e può essere un regime di trattamento antiretrovirale doppio attraente. Sebbene l'esperienza clinica con questa combinazione sia ancora limitata, i risultati promettenti di studi precedenti supportano l'attuale interesse sull'uso di questa duplice terapia nella pratica clinica. Inoltre, è stata recentemente lanciata sul mercato una compressa di associazione a dose fissa (FDC) contenente darunavir e il nuovo potenziatore farmacocinetico cobicistat (Rezolsta®). Tra i potenziali vantaggi, questo FDC può contribuire a ridurre il carico di pillole e ad evitare errori terapeutici. Tuttavia, secondo le informazioni sulla prescrizione, darunavir/cobicistat ed etravirina non devono essere combinati a causa di potenziali interazioni farmacologiche.

Darunavir e cobicistat sono entrambi metabolizzati dall'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, che è inibito da cobicistat. D'altra parte, l'etravirina, che è principalmente metabolizzata dal 2C19 (ma anche dal CYP3A4 in misura minore), è un induttore del CYP3A4. Sulla base di questo razionale, etravirina potrebbe ridurre l'esposizione a cobicistat, portando infine a concentrazioni di cobicistat che potrebbero essere insufficienti per potenziare darunavir.

Sebbene in studi specifici che valutano la presenza di interazioni farmacologiche tra darunavir/ritonavir ed etravirina non siano state evidenziate variazioni clinicamente rilevanti nelle concentrazioni del farmaco, la combinazione di darunavir/cobicistat con etravirina potrebbe essere più sensibile all'effetto di induzione del CYP3A di etravirina. Tuttavia, mancano ancora dati specifici su questa potenziale interazione tra farmaci. Di conseguenza, la combinazione di darunavir/cobicistat con etravirina non è attualmente raccomandata per la prescrizione fino a quando non saranno generati dati farmacocinetici formali a supporto di questa combinazione.