Badanie kliniczne oceniające interakcje między lekami między darunawirem/kobicystatem a etrawiryną u pacjentów zakażonych wirusem HIV

Toksyczność związana ze stosowaniem nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) w leczeniu zakażenia VIH spowodowała wzrost zainteresowania nowymi strategiami leczenia przeciwretrowirusowego bez NRTI (schematy oszczędzające nuc).

Inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem (PI/r), takie jak lopinawir, atazanawir, sakwinawir i darunawir, mogą być kandydatami do monoterapii podtrzymującej ze względu na ich dużą siłę działania i genetyczną barierę lekooporności oraz możliwość dawkowania raz na dobę. Jednakże, chociaż przeprowadzono kilka kontrolowanych i niekontrolowanych badań w celu zbadania bezpieczeństwa i tolerancji monoterapii PI/r w leczeniu podtrzymującym u pacjentów zakażonych wirusem HIV, wiele z tych badań było małych lub nie stosowano kontroli; dlatego też dowody na skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii PI/r są ograniczone. Co więcej, w kilku badaniach wykazano wyższy odsetek okresowej wiremii u pacjentów stosujących monoterapię PI/r. Metaanaliza obejmująca 10 randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych wykazała bezwzględny wzrost ryzyka niepowodzenia wirusologicznego po roku przy monoterapii PI/r o około 10% do 13%. Dlatego monoterapia PI/r nie jest opcją dla klinicystów i pacjentów, którzy nie chcą zaakceptować takiego ryzyka.

Jeśli ma być zastosowany schemat oszczędzający jądro, schematy podwójne mogą stanowić alternatywę dla monoterapii PI/r. Takie podejście może być w stanie zapobiegać toksyczności pochodzącej z NRTI, przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności przeciwwirusowej. W związku z tym w ostatnich latach pojawiło się rosnące zainteresowanie tą strategią.

Idealnie, podwójny schemat przeciwretrowirusowy powinien być skuteczny i bezpieczny, powinien umożliwiać podawanie raz dziennie przy niskim obciążeniu pigułkami i powinien mieć wysoką barierę genetyczną dla rozwoju mutacji oporności na leki u pacjentów, którzy mogą ostatecznie rozwinąć niepowodzenie wirusologiczne. Połączenie wzmocnionego PI darunawiru z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy etrawiryną spełnia większość z tych wymagań i może być atrakcyjnym podwójnym schematem leczenia przeciwretrowirusowego. Chociaż doświadczenie kliniczne z tą kombinacją jest nadal ograniczone, obiecujące wyniki z poprzednich badań potwierdzają obecne zainteresowanie zastosowaniem tej podwójnej terapii w praktyce klinicznej. Ponadto niedawno wprowadzono na rynek tabletkę o ustalonej dawce (FDC) zawierającą darunawir i nowy środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne kobicystat (Rezolsta®). Wśród potencjalnych zalet to FDC może przyczynić się do zmniejszenia obciążenia pigułkami, a także do uniknięcia błędów lekarskich. Jednakże, zgodnie z drukami informacyjnymi, darunawiru/kobicystatu i etrawiryny nie należy łączyć ze względu na potencjalne interakcje lekowe.

Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, który jest hamowany przez kobicystat. Z drugiej strony etrawiryna, która jest metabolizowana głównie przez 2C19 (ale także w mniejszym stopniu przez CYP3A4), jest induktorem CYP3A4. W oparciu o to uzasadnienie, etrawiryna może zmniejszać ekspozycję na kobicystat, ostatecznie prowadząc do stężeń kobicystatu, które mogą być niewystarczające do wzmocnienia darunawiru.

Chociaż w konkretnych badaniach oceniających występowanie interakcji lekowych między darunawirem/rytonawirem a etrawiryną nie wykazano istotnych klinicznie zmian w stężeniu leku, skojarzenie darunawiru/kobicystatu z etrawiryną może być bardziej wrażliwe na działanie etrawiryny indukujące CYP3A. Jednak nadal brakuje konkretnych danych na temat tej potencjalnej interakcji między lekami. W związku z tym połączenie darunawiru/kobicystatu z etrawiryną nie jest obecnie zalecane do przepisywania, dopóki nie zostaną wygenerowane formalne dane farmakokinetyczne potwierdzające to połączenie.