Ensayo clínico para evaluar las interacciones farmacológicas entre darunavir/cobicistat y etravirina en pacientes infectados por el VIH

La toxicidad asociada con el uso de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) para el tratamiento de la infección por VIH ha despertado un interés creciente en nuevas estrategias de tratamiento antirretroviral sin NRTI (regímenes ahorradores de nuc).

Los inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (PI/r) como lopinavir, atazanavir, saquinavir y darunavir pueden ser candidatos para la monoterapia de mantenimiento debido a su alta potencia y barrera genética para la resistencia a los medicamentos y la posibilidad de dosificación una vez al día. Sin embargo, aunque se han realizado varios estudios controlados y no controlados para examinar la seguridad y la tolerancia de la monoterapia con IP/r para el mantenimiento en pacientes infectados por el VIH, muchos de estos estudios fueron pequeños o no usaron controles; y, por lo tanto, la evidencia sobre la eficacia y la seguridad de la monoterapia con IP/r es limitada. Además, varios ensayos han informado una mayor tasa de viremia intermitente en pacientes con monoterapia con IP/r. Un metanálisis que incluyó 10 ensayos clínicos controlados aleatorios informó un aumento absoluto en el riesgo de falla virológica al año con monoterapia con IP/r de aproximadamente 10% a 13%. Por lo tanto, la monoterapia con IP/r no es una opción para los médicos y pacientes que no quieren aceptar tal riesgo.

Si se va a utilizar un régimen conservador de nuc, los regímenes duales pueden ser una alternativa a la monoterapia con IP/r. Este enfoque podría prevenir la toxicidad derivada de los NRTI mientras se mantiene la eficacia antiviral. En consecuencia, en los últimos años ha surgido un interés creciente por esta estrategia.

Idealmente, un régimen antirretroviral dual debería ser eficaz y seguro, debería permitir la administración una vez al día con una cantidad baja de píldoras y debería tener una alta barrera genética para el desarrollo de mutaciones de resistencia a los medicamentos en pacientes que eventualmente podrían desarrollar falla virológica. La combinación del IP potenciado darunavir más el inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido etravirina cumple con la mayoría de estos requisitos, y puede ser un régimen de tratamiento antirretroviral dual atractivo. Aunque la experiencia clínica con esta combinación aún es limitada, los resultados prometedores de estudios previos respaldan el interés actual sobre el uso de esta terapia dual en la práctica clínica. Además, recientemente se ha lanzado al mercado una tableta de combinación de dosis fija (FDC) que contiene darunavir y el nuevo potenciador farmacocinético cobicistat (Rezolsta®). Entre las ventajas potenciales, esta FDC puede contribuir a disminuir la carga de píldoras, así como a evitar errores de medicación. Sin embargo, de acuerdo con la información de prescripción, darunavir/cobicistat y etravirina no deben combinarse debido a las posibles interacciones farmacológicas.

Tanto darunavir como cobicistat son metabolizados por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, que es inhibida por cobicistat. Por otro lado, la etravirina, que se metaboliza principalmente por 2C19 (pero también en menor medida por CYP3A4), es un inductor de CYP3A4. Sobre la base de este razonamiento, la etravirina podría disminuir la exposición a cobicistat, lo que eventualmente conduciría a concentraciones de cobicistat que podrían ser insuficientes para potenciar darunavir.

Aunque no se evidenciaron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones del fármaco en ensayos específicos que evaluaron la presencia de interacciones farmacológicas entre darunavir/ritonavir y etravirina, la combinación de darunavir/cobicistat con etravirina podría ser más sensible al efecto inductor de CYP3A de etravirina. Sin embargo, todavía faltan datos específicos sobre esta posible interacción fármaco-fármaco. En consecuencia, actualmente no se recomienda la combinación de darunavir/cobicistat con etravirina por prescripción hasta que se generen datos farmacocinéticos formales que respalden esta combinación.