Klinisk studie for å evaluere legemiddelinteraksjoner mellom darunavir/cobicistat og etravirin hos hiv-infiserte pasienter

Toksisitet assosiert med bruk av nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTIer) for behandling av VIH-infeksjon har ført til økende interesse for nye antiretrovirale behandlingsstrategier uten NRTIer (nuksparende regimer).

Ritonavir-forsterkede proteasehemmere (PI/r) som lopinavir, atazanavir, saquinavir og darunavir kan være kandidater for vedlikeholdsmonoterapi på grunn av deres høye potens og genetiske barriere for medikamentresistens og mulighet for dosering én gang daglig. Men selv om flere kontrollerte og ukontrollerte studier har blitt utført for å undersøke sikkerheten og toleransen av PI/r monoterapi for vedlikehold hos HIV-infiserte pasienter, var mange av disse studiene små eller brukte ikke kontroller; og bevis på effekt og sikkerhet av PI/r monoterapi er derfor begrenset. Videre har flere studier rapportert en høyere forekomst av intermitterende viremi hos pasienter med PI/r monoterapi. En metaanalyse inkludert 10 randomiserte kontrollerte kliniske studier rapporterte en absolutt økning i risikoen for virologisk svikt etter ett år med PI/r monoterapi på omtrent 10 % til 13 %. Derfor er PI/r monoterapi ikke et alternativ for klinikere og pasienter som ikke ønsker å akseptere en slik risiko.

Dersom et nuksparende regime skal brukes, kan doble regimer være et alternativ til PI/r monoterapi. Denne tilnærmingen kan være i stand til å forhindre NRTI-avledet toksisitet og samtidig opprettholde antiviral effekt. Følgelig har en økende interesse for denne strategien dukket opp de siste årene.

Ideelt sett bør et dobbelt antiretroviralt regime være effektivt og trygt, det bør tillate administrering én gang daglig med lav pillemengde, og det bør ha en høy genetisk barriere mot utvikling av medikamentresistensmutasjoner hos pasienter som til slutt kan utvikle virologisk svikt. Kombinasjonen av boostet PI darunavir pluss den ikke-nukleosid revers transkriptasehemmeren etravirin oppfyller de fleste av disse kravene, og det kan være et attraktivt dobbel antiretroviralt behandlingsregime. Selv om klinisk erfaring med denne kombinasjonen fortsatt er begrenset, støtter lovende resultater fra tidligere studier gjeldende interesse for bruk av denne doble terapien i klinisk praksis. Dessuten har en tablett med fast dosekombinasjon (FDC) som inneholder darunavir og den nye farmakokinetiske forsterkeren cobicistat (Rezolsta®) nylig blitt lansert på markedet. Blant potensielle fordeler kan denne FDC bidra til å redusere pillebyrden samt å unngå medisineringsfeil. Imidlertid, i henhold til forskrivningsinformasjon, skal darunavir/kobicistat og etravirin ikke kombineres på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner.

Darunavir og kobicistat metaboliseres begge av isoenzymet CYP3A4 av cytokrom P450, som hemmes av kobicistat. På den annen side er etravirin, som hovedsakelig metaboliseres av 2C19 (men også av CYP3A4 i mindre grad), en CYP3A4-induktor. Basert på denne begrunnelsen kan etravirin redusere eksponeringen for kobicistat, og til slutt føre til konsentrasjoner av kobicistat som kan være utilstrekkelig til å øke darunavir.

Selv om ingen klinisk relevante endringer i legemiddelkonsentrasjoner ble påvist i spesifikke studier som evaluerte tilstedeværelsen av legemiddelinteraksjoner mellom darunavir/ritonavir og etravirin, kan kombinasjonen av darunavir/kobicistat med etravirin være mer følsom for den CYP3A-induserende effekten av etravirin. Spesifikke data om denne potensielle legemiddel-interaksjonen mangler imidlertid fortsatt. Følgelig er kombinasjonen av darunavir/kobicistat med etravirin foreløpig ikke anbefalt per forskrivning før formelle farmakokinetiske data som støtter denne kombinasjonen er generert.