Klinická studie k hodnocení lékových interakcí mezi darunavirem/kobicistatem a etravirinem u pacientů infikovaných HIV

Toxicita spojená s použitím nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) k léčbě infekce VIH podnítila rostoucí zájem o nové strategie antiretrovirové léčby bez NRTI (nukleosidové režimy šetřící nukleosidy).

Ritonavirem zesílené inhibitory proteázy (PI/r), jako je lopinavir, atazanavir, saquinavir a darunavir, mohou být kandidáty na udržovací monoterapii kvůli jejich vysoké účinnosti a genetické bariéře pro lékovou rezistenci a možnosti dávkování jednou denně. Ačkoli však bylo provedeno několik kontrolovaných a nekontrolovaných studií, které zkoumaly bezpečnost a toleranci monoterapie PI/r pro udržovací léčbu u pacientů infikovaných HIV, mnohé z těchto studií byly malé nebo nepoužívaly kontroly; a důkazy o účinnosti a bezpečnosti monoterapie PI/r jsou proto omezené. Kromě toho několik studií zaznamenalo vyšší míru intermitentní virémie u pacientů s monoterapií PI/r. Metaanalýza zahrnující 10 randomizovaných kontrolovaných klinických studií uvádí absolutní zvýšení rizika virologického selhání po jednom roce s monoterapií PI/r zhruba o 10 % až 13 %. Monoterapie PI/r proto není možností pro klinické lékaře a pacienty, kteří nechtějí podstoupit takové riziko.

Pokud má být použit režim šetřící nuc, mohou být alternativou k monoterapii PI/r duální režimy. Tento přístup by mohl být schopen zabránit toxicitě odvozené od NRTI při zachování antivirové účinnosti. V důsledku toho se v posledních letech objevil rostoucí zájem o tuto strategii.

V ideálním případě by měl být duální antiretrovirový režim účinný a bezpečný, měl by umožňovat podávání jednou denně s nízkou pilulkovou zátěží a měl by mít vysokou genetickou bariéru vůči rozvoji mutací lékové rezistence u pacientů, u kterých by se případně mohlo rozvinout virologické selhání. Kombinace posíleného PI darunaviru a nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy etravirin splňuje většinu těchto požadavků a může se jednat o atraktivní duální antiretrovirový léčebný režim. Přestože klinické zkušenosti s touto kombinací jsou zatím omezené, slibné výsledky předchozích studií podporují současný zájem o využití této duální terapie v klinické praxi. Navíc byla nedávno uvedena na trh tableta s fixní kombinací (FDC) obsahující darunavir a nový farmakokinetický zesilovač kobicistat (Rezolsta®). Mezi potenciální výhody může tato FDC přispět ke snížení zátěže pilulkami a také k zamezení chybám v medikaci. Podle informací o předepisování by však darunavir/kobicistat a etravirin neměly být kombinovány z důvodu potenciálních lékových interakcí.

Darunavir i kobicistat jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4 cytochromu P450, který je inhibován kobicistatem. Na druhé straně etravirin, který je metabolizován hlavně 2C19 (ale v menší míře také CYP3A4), je induktorem CYP3A4. Na základě tohoto zdůvodnění by etravirin mohl snížit expozici kobicistatu, což by případně vedlo ke koncentracím kobicistatu, které nemusí být dostatečné k posílení darunaviru.

Ačkoli ve specifických studiích hodnotících přítomnost lékových interakcí mezi darunavirem/ritonavirem a etravirinem nebyly prokázány žádné klinicky relevantní změny v koncentracích léčiva, kombinace darunavir/kobicistat s etravirinem může být citlivější na účinek etravirinu na indukci CYP3A. Konkrétní údaje o této potenciální lékové interakci však stále chybí. V důsledku toho se kombinace darunaviru/kobicistatu s etravirinem v současnosti nedoporučuje pro předepisování, dokud nebudou získány formální farmakokinetické údaje podporující tuto kombinaci.