Hoito AZD4547:llä toistuvaan pahanlaatuiseen glioomaan, joka ilmentää FGFR-TACC-geenifuusiota (TARGET)
Vaihe I/II, avoin, monikeskustutkimus, jolla arvioidaan AZD4547:n turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja kliinistä tehoa potilailla, joilla on uusiutunut/refraktaarinen gliooma, joka on positiivinen FGFR-fuusion suhteen
Tutkijat etsivät fuusiogeenin läsnäoloa kaikista gliooman vuoksi leikatuista potilaista. Tämä haku rajoittuu kaikkiin glioomiin, joissa ei ole IDH1-mutaatiota, jälkimmäistä etsitään sekä rutiineista että poikkeavuuksista, joita ei koskaan esiinny rinnakkain.
Oletuksena on, että etenemisvapaan eloonjäämisen asteen IV ja III glioomissa ilman IDH1-mutaatiota tavanomaisella kemoterapialla, vain 15 % kuuden kuukauden kohdalla (eli 85 % potilaista uusiutuu ennen 6 kuukauden hoitoa), on oltava tämä uusi hoito 35 % (ensisijainen päätetapahtuma).
Päätavoitteena on arvioida taudista vapaa eloonjääminen 6 kuukauden iässä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
3 %:lla GBM- ja IDHwt-glioomista on erittäin onkogeeninen FGFR-TACC-geenifuusio, joka antaa suuren herkkyyden FGFR-estäjille kasvainsoluille in vitro ja in vivo. Prekliiniset tiedot osoittavat, että FGFR-TACC-fuusioiden ilmentyminen antaa herkkyyttä FGFR-estäjille (mukaan lukien AZD4547) GBM-malleille. AZD4547 (AstraZeneca) on voimakas ja selektiivinen FGFR-1-, 2- ja 3-reseptorityrosiinikinaasien estäjä. Prekliiniset tiedot ovat osoittaneet jonkin verran tunkeutumista keskushermostoon. Jotkut tärkeistä haittatapahtumista ovat hyperfosfatemia ja silmäkomplikaatiot. Ensisijaisena tavoitteena ja arviointikriteerinä on arvioida AZD4547:n tehokkuutta mittaamalla etenemisvapaan eloonjäämisaste 6 kuukauden kohdalla (PFS6) uusiutuvilla pahanlaatuisilla glioomapotilailla, joilla on FGFR-TACC-fuusio. Toissijaiset tavoitteet ja arviointikriteerit ovat: - Turvallisuuden karakterisoiminen AZD4547:n siedettävyys ja PK glioomapotilailla
- Arvioida edelleen AZD4547:n kasvainten vastaista aktiivisuutta potilailla, joilla on toistuva gliooma FGFR-TACC-fuusiolla perustuen kokonaisvasteeseen potilailla, joilla on mitattavissa oleva jäännös.
- Edelleen arvioida AZD4547:n kasvainten vastaista aktiivisuutta potilailla, joilla on toistuva gliooma FGFR-TACC-fuusiolla PFS:n keston perusteella
- Arvioida edelleen AZD4547:n kasvaimia estävää aktiivisuutta potilailla, joilla on uusiutuva gliooma FGFR-TACC-fuusiolla, joka perustuu kokonaiseloonjäämiseen AZD4547 Tutkimustavoitteet - Selvittää vasteen ja resistenssin mekanismi (primaarinen ja sekundaarinen) tutkivalla biomarkkerianalyysillä. Kokeellinen suunnittelu: Tämä on vaiheen II tutkimus potilailla, joilla on diagnosoitu FGFR3-TACC3- tai FGFR1-TACC1-fuusiopositiivinen gliooma, jossa sairaus uusiutuu kemoterapian ja sädehoidon jälkeen. RNA seulotaan systemaattisesti FGFR-TACC:n läsnäolon suhteen kussakin 11 osallistuvassa keskuksessa ja IHC:stä FGFR3-yliekspression suhteen. Tutkijat rohkaisevat myös FGFR3 IHC:n laajaa käyttöä osallistumattomissa keskuksissa, jotta löydettäisiin lisää mahdollisia ehdokkaita, jotka voidaan ohjata johonkin 11 keskuksesta FGFR-TACC:n ilmentymisen arvioimiseksi RNA-analyysillä.
Potilaat saavat AZD4547:ää annoksella 80 mg bd jatkuvalla aikataululla taudin etenemiseen saakka. Seuraavalla hypoteesilla: P0: PFS6 = 15%, P1: PFS6 = 35%, alfa = 5% ja teho = 80%, hoidetaan 12 potilaan ensimmäinen kohortti. Jos objektiivisia kasvainten vastaisia vaikutuksia havaitaan, kohorttia laajennetaan kattamaan yhteensä 38 koehenkilöä. Myös asteen II glioomat ovat kelvollisia, mutta ne muodostavat erityisen pienen kohortin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Paris, Ranska, 75013
- Neuro onsology unit - Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Toistuva gliooma normaalihoidon jälkeen, joka ilmentää FGFR3-TACC3- tai FGFR1-TACC1-fuusiogeeniä RT-PCR-sekvensoinnilla vahvistettuna.
- Ensimmäinen uusiutuminen yli kolmen kuukauden kuluttua sädehoidon päättymisestä tai säteilytetyn tilavuuden ulkopuolella.
- Maailman terveysjärjestön suorituskykytila 0–2 (KPS>50) ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana ja vähimmäiselinajanodote on 12 viikkoa.
Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia toimenpiteitä, näytteenottoa ja analyyseja.
Jos potilas kieltäytyy osallistumasta johonkin tutkimuksen vapaaehtoiseen tutkivaan tutkimusosaan, potilaalle ei aiheudu rangaistusta tai hyödyn menetystä eikä häntä suljeta pois tutkimuksen muista näkökohdista.
- Ikää vähintään 18 vuotta.
Potilaiden tulee käyttää riittäviä ehkäisymenetelmiä, joita tulee käyttää koko AZD4547-hoidon ajan ja vähintään 7 päivää hoidon keskeyttämisen jälkeen. Naiset eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä tai heillä on oltava näyttöä ei-hedelmöittymisestä täyttämällä jokin seuraavista kriteereistä seulonnassa:
- Postmenopausaalinen määritellään yli 50-vuotiaiksi ja amenorreaiseksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen.
- Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimen ligaatiolla
Poissulkemiskriteerit:
Hoito jollakin seuraavista:
- Nitrosourea 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
- Kaikki tutkimusaineet tai tutkimuslääkkeet aiemmasta kliinisestä tutkimuksesta 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
- Mikä tahansa muu kemoterapia, syövänvastainen immunoterapia tai syöpälääkkeet 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, paitsi hormonihoito.
- Voimakkaat CYP3A4:n tai 2D6:n estäjät tai indusoijat tai CYP3A4:n substraatit vaaditun huuhtoutumisajan sisällä, kuten kohdassa 7.3 on määritelty
- Aikaisempi hoito tässä tai toisessa AZD4547-tutkimuksessa tai aikaisempi satunnaistaminen tutkimuksessa, jossa AZD4547 on/oli tutkittavana. Aikaisempi hoito millä tahansa FGFR-estäjillä.
- Suuri leikkaus (lukuun ottamatta verisuonten pääsyä) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
- Alopeciaa lukuun ottamatta kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) luokka 1 tutkimushoidon aloitushetkellä
- Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti, aktiivinen verenvuotodiateesi tai aktiivinen infektio, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita
Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:
- Keskimääräinen QT-aika korjattu sydämen sykkeellä (QTc) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä Friderician korjauksella. Kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos
- Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa intervalli
- Aiemmin sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisen 6 kuukauden aikana
Riittämätön luuytimen reservi tai elintoiminto, joka on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,5 x 109/l
- Verihiutalemäärä <100 x 109/l
- Hemoglobiini <90 g/l
- Alaniiniaminotransferaasi > 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
- Aspartaattiaminotransferaasi > 2,5 kertaa ULN Kokonaisbilirubiini > 1,5 kertaa ULN
- Kreatiniini > 1,5 kertaa ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman kanssa < 50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä); kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN
- Korjattu kalsium > ULN
- Fosfaatti > ULN
- Tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi AZD4547:n riittävän imeytymisen
- Aiempi yliherkkyys AZD4547:n aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin AZD4547
- Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia
Mikä tahansa seuraavista oftalmologisista kriteereistä:
- Nykyiset todisteet tai aikaisempi historia verkkokalvon pigmentoituneen epiteelin irtoamisesta (RPED)
- Aikaisempi laserhoito tai silmänsisäinen injektio silmänpohjan rappeuman hoitoon
- Nykyiset todisteet tai aikaisempi historia kuivasta tai kosteasta ikään liittyvästä silmänpohjan rappeutumisesta
- Nykyinen näyttö tai aikaisempi verkkokalvon laskimotukos (RVO)
- Nykyinen näyttö tai aikaisempi verkkokalvon rappeumasairauksien historia (esim. perinnöllinen)
- Nykyiset todisteet tai aiempi historia jostain muusta kliinisesti merkityksellisestä korioretinaalivirheestä
- MRI:n vasta-aiheet
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: AZD4547
AZD4547: 80 mg bd (160 mg/vrk) jatkuvassa aikataulussa.
|
80 mg bd (per os)
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Etenemisvapaa eloonjääminen mitattuna RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology) -kriteerien mukaan
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Arvioida AZD4547:n tehokkuutta mittaamalla etenemisvapaan eloonjäämisaste 6 kuukauden kohdalla (PFS6) uusiutuvilla pahanlaatuisilla glioomapotilailla, joilla on FGFR-TACC-fuusio.
|
6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kokonaisvaste on mitattu RANO-kriteerien mukaan
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Arvioida edelleen AZD4547:n kasvainten vastaista aktiivisuutta potilailla, joilla on toistuva gliooma FGFR-TACC-fuusiolla perustuen kokonaisvasteeseen potilailla, joilla on mitattavissa oleva jäännös.
|
6 kuukautta
|
|
PFS:n kesto
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Edelleen arvioida AZD4547:n kasvainten vastaista aktiivisuutta potilailla, joilla on toistuva gliooma FGFR-TACC-fuusiolla PFS:n keston perusteella
|
12 kuukautta
|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
AZD4547:n kasvainten vastaisen aktiivisuuden arvioimiseksi edelleen potilailla, joilla on uusiutuva gliooma FGFR-TACC-fuusion avulla, joka perustuu kokonaiseloonjäämiseen AZD4547
|
12 kuukautta
|
|
AZD4547:n turvallisuus (niiden potilaiden määrä, jotka kokivat lääkkeeseen liittyvän asteen III-IV (CTCAE v4.0) toksisuuden)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
6 kuukautta
|
|
|
AZD4547:n farmakokinetiikka: Maksimipitoisuus plasmassa [Cmax]
Aikaikkuna: Annokset suoritetaan jaksolla 2 tai 3: ennen annosta, 2, 3, 4 ja 6 tuntia annoksen jälkeen
|
Annokset suoritetaan jaksolla 2 tai 3: ennen annosta, 2, 3, 4 ja 6 tuntia annoksen jälkeen
|
|
|
AZD4547:n farmakokinetiikka: Käyrän alla oleva alue [AUC]).
Aikaikkuna: Annokset suoritetaan jaksolla 2 tai 3: ennen annosta, 2, 3, 4 ja 6 tuntia annoksen jälkeen
|
Annokset suoritetaan jaksolla 2 tai 3: ennen annosta, 2, 3, 4 ja 6 tuntia annoksen jälkeen
|
|
|
AZD4547:n farmakokinetiikka: plasman jäännöspitoisuus
Aikaikkuna: Annokset suoritetaan jaksolla 2 tai 3: ennen annosta, 2, 3, 4 ja 6 tuntia annoksen jälkeen
|
Annokset suoritetaan jaksolla 2 tai 3: ennen annosta, 2, 3, 4 ja 6 tuntia annoksen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Marc Sanson, MD, PhD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- P140402
- 2014-005428-81 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .