Behandlung mit AZD4547 bei rezidivierendem malignem Gliom, das die FGFR-TACC-Genfusion exprimiert“ (TARGET)

Einschlusskriterien:

1. Rezidivierendes Gliom nach Standardbehandlung, das das FGFR3-TACC3- oder FGFR1-TACC1-Fusionsgen exprimiert, wie durch RT-PCR-Sequenzierung bestätigt.
2. Erstes Rezidiv mehr als drei Monate nach Ende der Strahlentherapie oder außerhalb des bestrahlten Volumens.
3. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation 0-2 (KPS>50) ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen.

4. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.

   Lehnt ein Patient die Teilnahme an einer freiwilligen explorativen Forschungskomponente der Studie ab, entstehen dem Patienten keine Strafen oder Vorteilsverluste und er/sie wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen

5. Mindestens 18 Jahre alt.

6. Die Patientinnen sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, die während der gesamten Dauer der Behandlung mit AZD4547 und mindestens 7 Tage nach Unterbrechung der Behandlung aufrechterhalten werden sollten. Frauen sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, oder müssen einen Hinweis auf ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllen:

   • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Nitrosoharnstoff innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
   • Alle Prüfsubstanzen oder Studienmedikamente aus einer früheren klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
   • Jede andere Chemotherapie, Antikrebs-Immuntherapie oder Antikrebsmittel innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, außer Hormontherapie.
   • Potente Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder 2D6 oder Substrate von CYP3A4 innerhalb der erforderlichen Auswaschzeit, wie in Abschnitt 7.3 angegeben
   • Vorherige Behandlung in dieser oder einer anderen AZD4547-Studie oder vorherige Randomisierung in einer Studie, in der AZD4547 untersucht wird/wurde. Vorbehandlung mit einem beliebigen FGFR-Hemmer.
2. Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
3. Mit Ausnahme von Alopezie, alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) waren
4. Nach Einschätzung des Prüfarztes alle Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, aktiver Blutungsneigung oder aktiver Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und Human Immunodeficiency Virus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich

5. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittleres QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT verlängert Intervall
   • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb der letzten 6 Monate

6. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

   • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl < 100 x 109/l
   • Hämoglobin < 90 g/l
   • Alanin-Aminotransferase > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Aspartat-Aminotransferase > 2,5-fache ULN Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN
   • Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt
   • Korrigiertes Calcium >ULN
   • Phosphat >ULN
7. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption von AZD4547 ausschließen würde
8. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von AZD4547 oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD4547
9. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält

10. Eines der folgenden ophthalmologischen Kriterien:

    • Aktueller Nachweis oder Vorgeschichte einer retinalen pigmentierten Epithelablösung (RPED)
    • Frühere Laserbehandlung oder intraokulare Injektion zur Behandlung der Makuladegeneration
    • Aktuelle Anzeichen oder Vorgeschichte einer trockenen oder feuchten altersbedingten Makuladegeneration
    • Aktueller Nachweis oder Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
    • Aktuelle Hinweise oder Vorgeschichte degenerativer Netzhauterkrankungen (z. B. erblich)
    • Aktueller Nachweis oder Vorgeschichte eines anderen klinisch relevanten chorioretinalen Defekts
11. Kontraindikationen für MRT