Tratamiento con AZD4547 para el glioma maligno recurrente que expresa la fusión del gen FGFR-TACC" (TARGET)

Criterios de inclusión:

1. Glioma recurrente después del tratamiento estándar, que expresa el gen de fusión FGFR3-TACC3 o FGFR1-TACC1 según lo confirmado por secuenciación RT-PCR.
2. Primera recurrencia que ocurre más de tres meses después del final de la radioterapia o que ocurre fuera del volumen irradiado.
3. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud 0-2 (KPS>50) sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.

4. Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.

   Si un paciente se niega a participar en cualquier componente voluntario de investigación exploratoria del estudio, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el paciente y no será excluido de otros aspectos del estudio.

5. Edad mínima de 18 años.

6. Los pacientes deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas que deben mantenerse durante toda la duración del tratamiento con AZD4547 y al menos 7 días después de la suspensión del tratamiento. Las mujeres no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección:

   • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos.
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Nitrosourea en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   • Cualquier agente en investigación o fármaco del estudio de un estudio clínico anterior dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
   • Cualquier otra quimioterapia, inmunoterapia contra el cáncer o agentes contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto la terapia hormonal.
   • Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o 2D6 o sustratos de CYP3A4 dentro del período de lavado requerido como se especifica en la sección 7.3
   • Tratamiento previo en este u otro estudio de AZD4547, o aleatorización previa en un estudio en el que AZD4547 está/estuvo bajo investigación. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de FGFR.
2. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
3. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que el grado 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) en el momento de comenzar el tratamiento del estudio
4. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada, la diátesis hemorrágica activa o la infección activa, incluidas la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

5. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT intervalo
   • Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, ictus o accidente isquémico transitorio en los últimos 6 meses

6. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas <100 x 109/L
   • Hemoglobina <90 g/L
   • Alanina aminotransferasa >2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
   • Aspartato aminotransferasa >2,5 veces ULN Bilirrubina total >1,5 veces ULN
   • Creatinina >1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina <50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 veces el ULN
   • Calcio corregido >LSN
   • Fosfato >ULN
7. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de AZD4547
8. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de AZD4547 o fármacos con una estructura química o clase similar a AZD4547
9. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

10. Cualquiera de los siguientes criterios oftalmológicos:

    • Evidencia actual o antecedentes de desprendimiento del epitelio pigmentado de la retina (RPED)
    • Tratamiento previo con láser o inyección intraocular para el tratamiento de la degeneración macular
    • Evidencia actual o antecedentes de degeneración macular asociada a la edad seca o húmeda
    • Evidencia actual o historia previa de oclusión de la vena retiniana (OVR)
    • Evidencia actual o antecedentes de enfermedades degenerativas de la retina (p. ej., hereditarias)
    • Evidencia actual o historia previa de cualquier otro defecto coriorretiniano clínicamente relevante
11. Contraindicaciones de la resonancia magnética