Tratamento com AZD4547 para Glioma Maligno Recorrente Expressando Fusão do Gene FGFR-TACC" (TARGET)

Critério de inclusão:

1. Glioma recorrente após tratamento padrão, expressando o gene de fusão FGFR3-TACC3 ou FGFR1-TACC1 conforme confirmado por sequenciamento RT-PCR.
2. Primeira recidiva ocorrendo há mais de três meses do término da radioterapia ou ocorrendo fora do volume irradiado.
3. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde 0-2 (KPS>50) sem deterioração nas 2 semanas anteriores e expectativa de vida mínima de 12 semanas.

4. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo, amostragem e análises.

   Se um paciente se recusar a participar de qualquer componente de pesquisa exploratória voluntária do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente e ele/ela não será excluído de outros aspectos do estudo

5. Idade mínima de 18 anos.

6. As pacientes devem usar medidas contraceptivas adequadas que devem ser mantidas durante todo o tratamento com AZD4547 e pelo menos 7 dias após a suspensão do tratamento. As mulheres não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de potencial para não engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

   • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
   • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária

Critério de exclusão:

1. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • Nitrosuréia dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
   • Qualquer agente experimental ou medicamento em estudo de um estudo clínico anterior dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo
   • Qualquer outra quimioterapia, imunoterapia anticâncer ou agentes anticâncer dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto terapia hormonal.
   • Inibidores ou indutores potentes de CYP3A4 ou 2D6 ou substratos de CYP3A4 dentro do período de washout necessário, conforme especificado na seção 7.3
   • Tratamento prévio neste ou em outro estudo com AZD4547, ou randomização prévia em um estudo no qual o AZD4547 está/estava sob investigação. Tratamento prévio com qualquer inibidor de FGFR.
2. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
3. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento do estudo
4. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária

5. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fridericia. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
   • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o QT intervalo
   • História de infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses

6. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas <100 x 109/L
   • Hemoglobina <90 g/L
   • Alanina aminotransferase > 2,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
   • Aspartato aminotransferase >2,5 vezes o LSN Bilirrubina total >1,5 vezes o LSN
   • Creatinina >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina <50 ml/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN
   • Cálcio corrigido >ULN
   • Fosfato >ULN
7. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de AZD4547
8. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos do AZD4547 ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao AZD4547
9. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo

10. Qualquer um dos seguintes critérios oftalmológicos:

    • Evidência atual ou história prévia de descolamento do epitélio pigmentado da retina (RPED)
    • Tratamento anterior a laser ou injeção intra-ocular para tratamento de degeneração macular
    • Evidência atual ou história prévia de degeneração macular relacionada à idade seca ou úmida
    • Evidência atual ou história prévia de oclusão da veia retiniana (RVO)
    • Evidência atual ou história prévia de doenças degenerativas da retina (por exemplo, hereditárias)
    • Evidência atual ou história prévia de qualquer outro defeito coriorretiniano clinicamente relevante
11. Contra-indicações para ressonância magnética