Trattamento con AZD4547 per glioma maligno ricorrente che esprime la fusione genica FGFR-TACC" (TARGET)

Criterio di inclusione:

1. Glioma ricorrente dopo trattamento standard, che esprime il gene di fusione FGFR3-TACC3 o FGFR1-TACC1 come confermato dal sequenziamento RT-PCR.
2. Prima recidiva che si verifica a più di tre mesi dalla fine della radioterapia o che si verifica al di fuori del volume irradiato.
3. Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità 0-2 (KPS>50) senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti e aspettativa di vita minima di 12 settimane.

4. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio.

   Se un paziente rifiuta di partecipare a qualsiasi componente di ricerca esplorativa volontaria dello studio, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente e non sarà escluso da altri aspetti dello studio

5. Età minima 18 anni.

6. I pazienti devono utilizzare adeguate misure contraccettive che devono essere mantenute durante l'intera durata del trattamento con AZD4547 e almeno 7 giorni dopo la sospensione del trattamento. Le donne non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

   • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   • Nitrosourea entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
   • Eventuali agenti sperimentali o farmaci in studio da uno studio clinico precedente entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
   • Qualsiasi altra chemioterapia, immunoterapia antitumorale o agenti antitumorali entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione della terapia ormonale.
   • Potenti inibitori o induttori del CYP3A4 o 2D6 o substrati del CYP3A4 entro il periodo di washout richiesto come specificato nella sezione 7.3
   • Trattamento precedente in questo o in un altro studio AZD4547, o precedente randomizzazione in uno studio in cui AZD4547 è/era in esame. Precedente trattamento con qualsiasi inibitore FGFR.
2. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
3. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio
4. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata, diatesi emorragica attiva o infezione attiva tra cui epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto

5. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia. Eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QT o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT intervallo
   • Storia di infarto del miocardio, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi

6. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 109/L
   • Conta piastrinica <100 x 109/L
   • Emoglobina <90 g/L
   • Alanina aminotransferasi >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • Aspartato aminotransferasi >2,5 volte ULN Bilirubina totale >1,5 volte ULN
   • Creatinina >1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina <50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN
   • Calcio corretto >ULN
   • Fosfato >ULN
7. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD4547
8. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di AZD4547 o farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD4547
9. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio

10. Uno qualsiasi dei seguenti criteri oftalmologici:

    • Prove attuali o storia precedente di distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED)
    • Precedente trattamento laser o iniezione intraoculare per il trattamento della degenerazione maculare
    • Prove attuali o storia precedente di degenerazione maculare senile secca o umida
    • Prove attuali o storia precedente di occlusione della vena retinica (RVO)
    • Prove attuali o storia precedente di malattie degenerative della retina (p. es., ereditarie)
    • Evidenza attuale o storia precedente di qualsiasi altro difetto corioretinico clinicamente rilevante
11. Controindicazioni alla risonanza magnetica