Olaparibin testaus joko yksin tai yhdessä atetsolitsumabin kanssa BRCA-mutantissa ei-HER2-positiivisessa rintasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti dokumentoitu ei-leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-HER2-positiivinen rintasyöpä ja tunnettu BRCA 1/2 -mutaatio; sekä ituradan että somaattiset mutaatiot ovat hyväksyttäviä, mutta somaattiset mutaatiot on tunnistettava joko kasvainkudoksen tuumorisekvensoinnilla tai plasman ctDNA:lla; potilaita, joilla on tuntemattoman merkityksen BRCA-mutaatioita, ei sallita
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm (>= 2 cm) ) rintakehän röntgenkuvauksella tai >= 10 mm (>= 1 cm) TT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen perusteella
• Aikaisempi kemoterapia on sallittu, mukaan lukien platinahoito; potilaat eivät saa olla saaneet solunsalpaajahoitoa 4 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista, ja heidän on oltava toipumassa = < aste 1 kaikista aiemman kemoterapian aiheuttamista haittatapahtumista (muista kuin hiustenlähtö); potilaat eivät saa olla saaneet nitrosoureoita tai mitomysiini C:tä 6 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista
• Aikaisempi sädehoito on sallittu; potilaat eivät saa olla saaneet minimaalista sädehoitoa (=< 5 % heidän luuytimen kokonaistilavuudestaan) kolmen viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista; muutoin potilaat eivät saa olla saaneet sädehoitoa (> 5 % heidän kokonaisytimen tilavuudestaan) 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista; potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet säteilyä 50 %:iin tai enemmän heidän kokonaisytimen tilavuudestaan, suljetaan pois
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa anti-CTLA-4-hoitoa, voidaan ottaa mukaan, jos seuraavat vaatimukset täyttyvät: vähintään 12 viikkoa ensimmäisestä anti-CTLA-4-annoksesta ja yli 6 viikkoa viimeisestä annoksesta, eikä hänellä ole aiemmin ollut anti-CTLA-4:n aiheuttamat vakavat immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], luokka 3 ja 4)
• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, prednisoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijää estävät aineet [anti-TNF]) on sallittu, mikäli seuraavat ehdot täyttyvät: vähintään 2 viikkoa ennen kiertoon 1, päivä 1; potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan; kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö on sallittua potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta
• Aiempi hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni [IFN]-alfa tai interleukiini [IL]-2) on sallittu, jos seuraavat ehdot täyttyvät: vähintään 4 viikkoa tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa ( kumpi on pidempi) ennen kiertoa 1, päivä 1
• Potilaat, jotka saavat bisfosfonaattihoitoa oireenmukaiseen hyperkalsemiaan, EIVÄT ole sallittuja; bisfosfonaattihoidon käyttö muista syistä (esim. luumetastaasi tai osteoporoosi) on sallittua
• Aiempi hormonihoito on sallittu; potilaat eivät saa olla saaneet rintasyövän hormonihoitoa 2 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista, ja heidän on oltava toipuneet kaikista näihin hoitoihin liittyvistä haittatapahtumista (muista kuin kaljuuntumisesta) = < 1.
• Aiemmat kokeelliset (ei elintarvike- ja lääkeviraston [FDA] hyväksymät) hoidot ja immunoterapiat ovat sallittuja; potilaat eivät saa olla saaneet näitä hoitoja 4 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista, ja heidän on oltava toipuneet = < asteen 1 kaikista näiden hoitojen haittavaikutuksista (muista kuin hiustenlähtö); aiempi hoito millään PARP-estäjillä tai millään anti-PD-1/anti-PD-L1-vasta-aineella EI ole sallittua
• Muut hoidot (esim. kohdennettu hoito, kuten sykliiniriippuvaiset kinaasi [CDK]-inhibiittorit): potilaiden pitäisi olla toipuneet =< asteen 1 lääkkeeseen liittyvään toksisuuteen; heidän on täytynyt saada hoito loppuun joko yhteensä 5 lääkkeen puoliintumisaikaa vastaavan ajan tai 28 päivää sen mukaan, kumpi on lyhyempi
• Ikä >= 18 vuotta. Tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja olaparibin ja atetsolitsumabin yhdistelmäkäytöstä alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksista tai haittavaikutuksista. siksi lapset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 6 kuukautta
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini >= 8 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on < 3 x ULN, voidaan kuitenkin ottaa mukaan)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja ei ole; =< 5 x ylempi ULN, jos maksametastaaseja on
• Alkalinen fosfataasi = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN potilailla, joilla on dokumentoitu maksan tai luumetastaaseja)
• Kreatiniinipuhdistuma >= 51 ml/min/1,73 m^2, kirjoittanut Cockcroft-Gault
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN (tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia, kuten pienimolekyylipainoista hepariinia tai varfariinia, tulee vakaalla annoksella)
• Ei piirteitä, jotka viittaavat myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS)/akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) perifeerisen veren kokeessa, kun se tehdään kliinisesti aiheellisesti
• Potilailla on oltava kasvaimia, jotka on todettu helposti saatavilla biopsiaa varten, ja heidän on oltava valmiita ottamaan sarjabiopsiat (ja kolmas biopsia, kun on todisteita taudin etenemisestä)

• Atetsolitsumabin ja/tai olaparibin antaminen voi vaikuttaa haitallisesti raskauteen ja aiheuttaa riskin ihmissikiölle, mukaan lukien alkiokuolleisuus; hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä ennen tutkimukseen tuloa, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 5 kuukautta (150 päivää) viimeisen tutkimusaineen annoksen jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää yhdistelmänä ennen tutkimusta tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 5 kuukautta (150 päivää) atetsolitsumabi- ja/tai olaparibihoidon päättymisen jälkeen. hallinto; hedelmällisessä iässä olevat naiset: negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän sisällä tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1; postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille; postmenopausaali määritellään seuraavasti:

  • Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
  • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
  • Säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
  • Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden tauko viimeisten kuukautisten jälkeen
  • Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Koehenkilö pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen, eikä hänellä ole hallitsematonta oksentelua tai ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä
• Potilaita, jotka siirtyvät monoterapiasta yhdistelmähoitoon, ei tarvitse seuloa kokonaan uudelleen, koska heille olisi juuri tehty kasvainarvioinnit ja heillä olisi jo ollut EKG:t (EKG) jne.; Niiden on kuitenkin täytettävä suorituskyky, elinten toiminta ja veriparametrit, eivätkä ne täytä mitään poissulkemiskriteereistä

• Ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) positiivisia potilaita EI suljeta pois tästä tutkimuksesta, mutta HIV-positiivisilla potilailla tulee olla:

  • Vakaa erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon (HAART) hoito-ohjelma
  • Opportunististen infektioiden ehkäisyyn ei vaadita samanaikaisia ​​antibiootteja tai sienilääkkeitä
  • CD4-määrä yli 250 solua/mcL ja havaitsematon HIV-viruskuormitus standardipolymeraasiketjureaktioon (PCR) perustuvassa testissä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen luuytimensiirto, kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT) tai aiempi kiinteä elinsiirto
• Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, tulee sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, paitsi alla kuvatut potilaat, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaa neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.

• Potilaat, joilla on tiedossa primaarinen keskushermoston (CNS) pahanlaatuisuus tai oireellisia keskushermoston etäpesäkkeitä, eivät kuulu seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaita, joilla on oireeton hoitamaton keskushermostosairaus, voidaan ottaa mukaan, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

    • Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella
    • Ei etäpesäkkeitä aivorungossa, keskiaivoissa, ponissa, ydinytimessä, pikkuaivoissa tai 10 mm:n etäisyydellä näkölaitteesta (näköhermot ja kiasmi)
    • Ei aiempia kallonsisäistä verenvuotoa, ellei se rajoitu aiemmin havaittuun leesioon, joka on sekundaarinen gammaveitsen tai muun vastaavan radiologisen terapeuttisen hoidon seurauksena
    • Ei historiaa selkäytimen verenvuotoa
    • Ei jatkuvaa tarvetta deksametasonille keskushermostosairauteen; potilaat, jotka saavat vakaan annoksen kouristuslääkkeitä, ovat sallittuja
    • Ei neurokirurgista resektiota tai aivobiopsiaa 28 päivää ennen sykliä 1, päivää 1

  • Potilaita, joilla on oireettomia hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan, mikäli kaikki yllä luetellut kriteerit täyttyvät sekä seuraavat:

    • Radiografinen osoitus parantumisesta keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä, eikä näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä
    • Ei stereotaktista säteilyä tai koko aivojen säteilyä 28 päivää ennen sykliä 1, päivä 1
    • Keskushermoston seulontatutkimus >= 4 viikkoa sädehoidon päättymisestä ja >= 2 viikkoa kortikosteroidihoidon lopettamisesta
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai muille rekombinanteille ihmisen vasta-aineille
• Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin olaparibi ja atetsolitsumabi; potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle
• Ennen hoitoa millä tahansa PARP-estäjillä tai millä tahansa anti-PD-1/anti-PD-L1-vasta-aineella

• Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti; kirroosi; Rasvamaksa; ja perinnöllinen maksasairaus

  • Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (jolla on negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi ja positiivinen anti-HBc [vasta-aine hepatiitti B:n ydinantigeenille]) ovat kelvollisia.
  • Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos PCR on negatiivinen HCV RNA:lle

• Aiempi autoimmuunisairaus tai sen riski, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Bellin halvaus, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi, autoimmuuni kilpirauhassairaus, vaskuliitti, jäkäläskleroosi tai glomerulonefriitti

  • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, voivat olla kelvollisia

  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

    • Psoriaasista kärsiville potilaille on tehtävä silmälääkärin perustutkimus silmäoireiden poissulkemiseksi
    • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA)
    • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja (esim. hydrokortisoni 2,5 %, hydrokortisonibutyraatti 0,1 %, fluosinoloni 0,01 %, desonidi 0,05 %, alklometasonidipropionaatti 0,05 %)
    • Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisen 12 kuukauden aikana (ei vaadi psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä [PUVA], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä; voimakkaita tai oraalisia steroideja)
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoituva keuhkokuume (eli keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT); aiempi säteilykeuhkotulehdus säteilykentällä (fibroosi) on sallittu, jos se toipuu
• Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 ja potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista; suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana

• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai sellaisen elävän, heikennetyn rokotteen antaminen tutkimuksen aikana ja enintään 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

  • Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (noin lokakuusta maaliskuuhun); potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta 4 viikon aikana ennen sykliä 1, päivää 1 tai missään vaiheessa tutkimuksen aikana
• Potilaat, joita pidettiin huonona lääketieteellisenä riskinä vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi; esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, epästabiili selkäytimen kompressio, yläonttolaskimo -oireyhtymä, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkean resoluution laskennassa tomografia (HRCT) tai mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen ja rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska olaparibilla ja atetsolitsumabilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin olaparibilla ja atetsolitsumabilla hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan olaparibilla ja atetsolitsumabilla
• Mikä tahansa aikaisempi >= 3 immuuniperäinen haittatapahtuma (irAE) aiemman immunoterapia-aineen käytön aikana tai mikä tahansa ratkaisematon irAE > 1. asteen
• Potilaat, joilla on aktiivisia kohtauksia tai joilla on ollut hallitsemattomia kohtaushäiriöitä, mukaan lukien fokaaliset tai yleistyneet kohtaukset viimeisen vuoden aikana
• Potilaat, jotka tarvitsevat hoitoa RANKL-estäjillä (esim. denosumabi), jotka eivät voi keskeyttää sitä ennen atetsolitsumabihoitoa
• Lepo-EKG, kun QT (QTc) on korjattu > 470 ms tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä
• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili); vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa; koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävät lääketiedot; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja; osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili); vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidille tai fenobarbitaalille ja 3 viikkoa muille lääkeaineille; koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävät lääketiedot; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja; osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), voivat osallistua tutkimukseen