Тестирование олапариба отдельно или в комбинации с атезолизумабом при BRCA-мутантном не-HER2-положительном раке молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный нерезектабельный местно-распространенный или метастатический не-HER2-положительный рак молочной железы и наличие известной мутации BRCA 1/2; приемлемы как зародышевые, так и соматические мутации, однако соматические мутации должны быть идентифицированы либо с помощью секвенирования опухолевой ткани, либо с помощью ctDNA в плазме; пациенты с мутациями BRCA неизвестной значимости не допускаются
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) на рентгенограмме грудной клетки или >= 10 мм (>= 1 см) при КТ, МРТ или штангенциркуле при клиническом обследовании
• Разрешена предшествующая химиотерапия, в том числе платинотерапия; пациенты не должны были получать химиотерапию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения и должны иметь выздоровление =< степени 1 от любых нежелательных явлений от любой предшествующей химиотерапии (кроме алопеции); пациенты не должны были принимать нитрозомочевину или митомицин С в течение 6 недель до начала исследуемого лечения.
• Допускается предварительная лучевая терапия; пациенты не должны были получать минимальную лучевую терапию (=< 5% от их общего объема костного мозга) в течение 3 недель до начала исследуемого лечения; в противном случае пациенты не должны получать лучевую терапию (> 5% от их общего объема костного мозга) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения; пациенты, получившие предварительное облучение до 50% или более от их общего объема костного мозга, будут исключены
• Пациенты, ранее получавшие лечение анти-CTLA-4, могут быть зачислены при условии соблюдения следующих требований: минимум 12 недель после первой дозы анти-CTLA-4 и > 6 недель после последней дозы, а также отсутствие в анамнезе тяжелые иммунозависимые побочные эффекты от анти-CTLA-4 (Национальный институт рака [NCI] Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] класс 3 и 4)
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) разрешено при соблюдении следующих условий: минимум за 2 недели до к циклу 1, день 1; могут быть зачислены пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты); допускается применение кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у пациентов с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников
• Предварительное лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-альфа или интерлейкин [IL]-2) допускается при соблюдении следующих условий: минимум 4 недели или 5 периодов полувыведения препарата ( в зависимости от того, что длиннее) до цикла 1, день 1
• Пациенты, получающие терапию бисфосфонатами по поводу симптоматической гиперкальциемии, НЕ допускаются; использование терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, метастазы в кости или остеопороз) разрешено
• Допускается предварительная гормональная терапия; пациенты не должны получать гормональную терапию рака молочной железы в течение 2 недель до начала исследуемого лечения и должны иметь выздоровление = < степени 1 от любых побочных эффектов, связанных с этими видами лечения (кроме алопеции)
• Разрешены предшествующие экспериментальные (не одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA]) методы лечения и иммунотерапия; пациенты не должны были получать эти методы лечения в течение 4 недель до начала исследуемого лечения и должны иметь выздоровление =< степени 1 от любых побочных эффектов этих методов лечения (кроме алопеции); предварительное лечение любым ингибитором PARP или любым антителом против PD-1/анти-PD-L1 ЗАПРЕЩЕНО
• Другие методы лечения (например, таргетная терапия, такая как ингибиторы циклинзависимой киназы [CDK]): пациенты должны были восстановиться до =< степени 1 токсичности, связанной с лекарственным средством; они должны пройти терапию в течение либо общей продолжительности, эквивалентной 5 периодам полувыведения препарата, либо 28 дням, в зависимости от того, что короче.
• Возраст >= 18 лет. В настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении олапариба в комбинации с атезолизумабом у пациентов младше 18 лет; следовательно, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в педиатрических исследованиях в будущем.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) (однако могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН), если нет метастазов в печень; =< 5 x верхняя ВГН при наличии метастазов в печень
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для пациентов с подтвержденным поражением печени или метастазами в костях)
• Клиренс креатинина >= 51 мл/мин/1,73 m^2 от Кокрофта-Голта
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН (это относится только к пациентам, которые не получают терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин, должны быть в стабильной дозе)
• Отсутствие признаков миелодиспластического синдрома (МДС)/острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) в мазке периферической крови при выполнении по клиническим показаниям
• У пациентов должны быть определены легкодоступные для биопсии опухоли, и они должны быть готовы к повторным биопсиям (с третьей биопсией при наличии признаков прогрессирования заболевания)

• Введение атезолизумаба и/или олапариба может оказать неблагоприятное влияние на течение беременности и представлять риск для плода человека, включая эмбриолетальность; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 5 месяцев (150 дней) после приема последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение не менее 5 месяцев (150 дней) после завершения приема атезолизумаба и/или олапариба. администрация; женщины детородного возраста: отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день; постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста; постменопауза определяется как:

  • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
  • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад
  • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
  • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Субъект может глотать и удерживать лекарство для приема внутрь, у него нет неконтролируемой рвоты или желудочно-кишечных расстройств, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого лекарства.
• Пациенты, переходящие с монотерапии на комбинированную терапию, не должны проходить полный повторный скрининг, поскольку у них только что была проведена оценка опухоли и уже была проведена исходная электрокардиография (ЭКГ) и т. д.; однако они должны соответствовать функциональному состоянию, функции органов и параметрам крови и не соответствовать ни одному из критериев исключения.

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) НЕ исключаются из этого исследования, но ВИЧ-положительные пациенты должны иметь:

  • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
  • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартном тесте на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР)

Критерий исключения:

• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга, двойной трансплантацией пуповинной крови (dUCBT) или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования, за исключением тех, которые описаны ниже, из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.

• Исключаются пациенты с известными первичными злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматическими метастазами в ЦНС, за следующими исключениями:

  • Пациенты с бессимптомным нелеченным заболеванием ЦНС могут быть включены в исследование при соблюдении всех следующих критериев:

    • Поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС
    • Нет метастазов в ствол головного мозга, средний мозг, мост, продолговатый мозг, мозжечок или в пределах 10 мм от зрительного аппарата (зрительные нервы и хиазма)
    • Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния, если только оно не ограничено ранее отмеченным поражением и вторично по отношению к гамма-ножу или другому эквивалентному радиологическому терапевтическому средству.
    • Кровоизлияния в спинной мозг в анамнезе нет
    • Нет постоянной потребности в дексаметазоне при заболеваниях ЦНС; допускаются пациенты, получающие стабильную дозу противосудорожных препаратов
    • Отсутствие нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1

  • Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные бессимптомно, могут быть зачислены при условии соблюдения всех перечисленных выше критериев, а также следующих условий:

    • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
    • Нет стереотаксического облучения или облучения всего мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1
    • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС >= 4 недель после завершения лучевой терапии и >= 2 недель после прекращения приема кортикостероидов
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с олапарибом и атезолизумабом; пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта
• Предварительное лечение любым ингибитором PARP или любым антителом против PD-1/анти-PD-L1.

• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если ПЦР отрицательный результат на РНК ВГС.

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунный заболевание щитовидной железы, васкулит, склерозирующий лихен или гломерулонефрит

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; перенесенный в анамнезе лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз) допускается при выздоровлении
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до цикла 1, день 1, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции; ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования и в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март); пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.
• Пациенты считались низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции; примеры включают, но не ограничиваются, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, обширное интерстициальное двустороннее поражение легких при расчетах с высоким разрешением. томография (HRCT) или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия и ограничивает соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку олапариб и атезолизумаб могут оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери олапарибом и атезолизумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится олапарибом и атезолизумабом.
• Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) >= 3 степени при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE > 1 степени
• Пациенты с активными припадками или неконтролируемыми припадками в анамнезе, включая фокальные или генерализованные припадки в течение последнего года.
• Пациенты, нуждающиеся в лечении ингибитором RANKL (например, деносумаб), которые не могут отменить его до начала лечения атезолизумабом.
• ЭКГ в покое с корригированным интервалом QT (QTc) > 470 мс или семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил); требуемый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели; поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому справочнику информации о наркотиках; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Одновременный прием известных сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил); требуемый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов; поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому справочнику информации о наркотиках; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.