Olaparib alleen of in combinatie met atezolizumab testen bij BRCA-gemuteerde niet-HER2-positieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch gedocumenteerde inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-HER2-positieve borstkanker hebben en een bekende BRCA 1/2-mutatie aanwezig zijn; zowel kiemlijn- als somatische mutaties zijn acceptabel, somatische mutaties moeten echter worden geïdentificeerd door tumorsequencing van tumorweefsel of ctDNA in plasma; patiënten met BRCA-mutaties van onbekende betekenis zijn niet toegestaan
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) door thoraxfoto of als >= 10 mm (>= 1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaat door klinisch onderzoek
• Voorafgaande chemotherapie is toegestaan, inclusief platinatherapie; patiënten mogen gedurende 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen chemotherapie hebben gekregen en moeten herstel =< graad 1 hebben van eventuele bijwerkingen van eerdere chemotherapie (anders dan alopecia); patiënten mogen gedurende 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen nitrosourea of ​​mitomycine C hebben gehad
• Voorafgaande radiotherapie is toegestaan; patiënten mogen niet minimaal bestraald zijn (=< 5% van hun totale mergvolume) binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; anders mogen patiënten geen radiotherapie hebben gekregen (> 5% van hun totale mergvolume) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; patiënten die eerder zijn bestraald tot 50% of meer van hun totale beenmergvolume worden uitgesloten
• Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-CTLA-4 kunnen worden opgenomen, mits aan de volgende vereisten wordt voldaan: minimaal 12 weken vanaf de eerste dosis anti-CTLA-4 en > 6 weken vanaf de laatste dosis, en geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad 3 en 4)
• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) is toegestaan, mits aan het volgende wordt voldaan: minimaal 2 weken voorafgaand naar cyclus 1, dag 1; patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven; het gebruik van corticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
• Voorafgaande behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon [IFN]-alfa of interleukine [IL]-2) is toegestaan, mits aan het volgende wordt voldaan: minimaal 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel ( welke langer is) voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Patiënten die bisfosfonaattherapie gebruiken voor symptomatische hypercalciëmie zijn NIET toegestaan; gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijv. botmetastase of osteoporose) is toegestaan
• Voorafgaande hormoontherapie is toegestaan; patiënten mogen gedurende 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen hormoontherapie voor borstkanker hebben gekregen en moeten hersteld zijn = < graad 1 van eventuele bijwerkingen die verband houden met deze therapieën (anders dan alopecia)
• Eerdere experimentele (non-Food and Drug Administration [FDA] goedgekeurde) therapieën en immunotherapieën zijn toegestaan; patiënten mogen deze therapieën gedurende 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling niet hebben gekregen en moeten herstel =< graad 1 hebben van eventuele bijwerkingen van deze therapieën (anders dan alopecia); eerdere behandeling met een PARP-remmer of een anti-PD-1/anti-PD-L1-antilichaam is NIET toegestaan
• Andere therapieën (bijv. gerichte therapie zoals cycline-afhankelijke kinase [CDK]-remmers): patiënten moeten hersteld zijn tot < graad 1 geneesmiddelgerelateerde toxiciteit; ze moeten de therapie hebben voltooid gedurende een totale duur gelijk aan 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel of 28 dagen, afhankelijk van welke korter is
• Leeftijd >= 18 jaar. Er zijn momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar over het gebruik van olaparib in combinatie met atezolizumab bij patiënten < 18 jaar; daarom zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 8 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekende ziekte van Gilbert met serumbilirubinespiegel =< 3 x ULN kunnen echter worden ingeschreven)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) als er geen levermetastase is; =< 5 x bovenste ULN indien levermetastasen aanwezig zijn
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid of botmetastasen)
• Creatinineklaring >= 51 ml/min/1,73 m ^ 2 door Cockcroft-Gault
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine, moeten op een stabiele dosis)
• Geen kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) op uitstrijkje van perifeer bloed wanneer uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd
• Patiënten moeten tumoren hebben waarvan is vastgesteld dat ze gemakkelijk toegankelijk zijn voor biopsie en moeten bereid zijn om seriële biopsieën te ondergaan (met een derde biopsie bij bewijs van ziekteprogressie)

• Toediening van atezolizumab en/of olaparib kan een nadelig effect hebben op de zwangerschap en vormt een risico voor de menselijke foetus, inclusief embryoletaliteit; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden (150 dagen) na de laatste dosis onderzoeksmiddel; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden (150 dagen) na voltooiing van atezolizumab en/of olaparib administratie; vrouwen in de vruchtbare leeftijd: negatieve serumzwangerschapstest binnen 14 dagen na de studiebehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1; postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd; postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

  • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
  • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
  • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden
  • Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
  • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Proefpersoon is in staat orale medicatie in te slikken en vast te houden en heeft geen ongecontroleerd braken of gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren
• Patiënten die overstappen van monotherapie naar combinatietherapie hoeven niet volledig opnieuw gescreend te worden, aangezien ze net tumorbeoordelingen zouden hebben gehad en al basiselektrocardiografieën (ECG's) zouden hebben gehad, enz.; ze moeten echter wel voldoen aan prestatiestatus, orgaanfunctie en bloedparameters en niet aan een van de uitsluitingscriteria

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) zijn NIET uitgesloten van deze studie, maar HIV-positieve patiënten moeten:

  • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)
  • Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties
  • Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare hiv-virale lading op standaard op polymerasekettingreactie (PCR) gebaseerde test

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met eerdere allogene beenmergtransplantatie, dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT) of eerdere orgaantransplantatie
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deelname aan deze klinische studie, behalve zoals hieronder beschreven, vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren.

• Patiënten met een bekende maligniteit van het primaire centrale zenuwstelsel (CZS) of symptomatische CZS-metastasen zijn uitgesloten, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een asymptomatische, onbehandelde CZS-aandoening kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

    • Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het CZS
    • Geen metastasen naar hersenstam, middenhersenen, pons, medulla, cerebellum of binnen 10 mm van het optische apparaat (optische zenuwen en chiasma)
    • Geen geschiedenis van intracraniale bloeding tenzij deze beperkt is tot een eerder opgemerkte laesie en secundair is aan gammames of een ander gelijkwaardig radiologisch therapeutisch middel
    • Geen voorgeschiedenis van ruggenmergbloeding
    • Geen voortdurende behoefte aan dexamethason voor CZS-ziekte; patiënten op een stabiele dosis anticonvulsiva zijn toegestaan
    • Geen neurochirurgische resectie of hersenbiopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten met asymptomatisch behandelde CZS-metastasen kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle bovengenoemde criteria wordt voldaan, evenals aan de volgende:

    • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie
    • Geen stereotactische bestraling of bestraling van de gehele hersenen binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
    • Screening CZS radiografisch onderzoek >= 4 weken na voltooiing van radiotherapie en >= 2 weken na stopzetting van corticosteroïden
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als olaparib en atezolizumab; patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product
• Voorafgaande behandeling met een PARP-remmer of een anti-PD-1/anti-PD-L1-antilichaam

• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte

  • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA

• Voorgeschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell-verlamming, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte schildklierziekte, vasculitis, lichen sclerose of glomerulonefritis

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, alclometasondipropionaat 0,05%)
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.) geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan ​​indien hersteld
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie; anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek

• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart); patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek
• Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie; voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op computer met hoge resolutie tomografie (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt en de naleving van de studievereisten zou beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat olaparib en atezolizumab mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met olaparib en atezolizumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met olaparib en atezolizumab
• Elke eerdere graad >= 3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste irAE > graad 1
• Patiënten met actieve toevallen of een voorgeschiedenis van ongecontroleerde toevallen, waaronder focale of gegeneraliseerde toevallen in het afgelopen jaar
• Patiënten die behandeld moeten worden met een RANKL-remmer (bijv. denosumab) die niet kunnen stoppen vóór de behandeling met atezolizumab
• Rust-ECG met gecorrigeerde QT (QTc) > 470 msec of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil); de vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken; omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte geneesmiddeleninformatiereferentie te raadplegen; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil); de vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen; omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte geneesmiddeleninformatiereferentie te raadplegen; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie