Testowanie olaparybu w monoterapii lub w połączeniu z atezolizumabem w raku piersi bez mutacji BRCA bez HER2-dodatniego raka piersi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć udokumentowany histologicznie nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi bez HER2-dodatniego i obecną mutację BRCA 1/2; dopuszczalne są zarówno mutacje germinalne, jak i somatyczne, jednak mutacje somatyczne muszą być zidentyfikowane albo poprzez sekwencjonowanie tkanki nowotworowej, albo ctDNA w osoczu; nie dopuszcza się pacjentów z mutacjami BRCA o nieznanym znaczeniu
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm ) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub jako >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia, w tym terapia platyną; pacjenci nie mogą otrzymywać chemioterapii przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i muszą mieć wyzdrowienie =< stopnia 1. po wszelkich zdarzeniach niepożądanych wcześniejszej chemioterapii (innych niż łysienie); pacjenci nie mogli przyjmować nitrozomoczników ani mitomycyny C przez 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia; pacjenci nie mogli otrzymać minimalnej radioterapii (=< 5% ich całkowitej objętości szpiku) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; w przeciwnym razie pacjenci nie mogli otrzymać radioterapii (> 5% całkowitej objętości szpiku) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię do 50% lub więcej całkowitej objętości szpiku, zostaną wykluczeni
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-CTLA-4, mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia następujących wymagań: co najmniej 12 tygodni od pierwszej dawki anty-CTLA-4 i > 6 tygodni od ostatniej dawki oraz brak ciężkie działania niepożądane o podłożu immunologicznym spowodowane anty-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 3 i 4)
• Dozwolone jest leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]), pod warunkiem spełnienia następujących warunków: co najmniej 2 tygodnie przed do cyklu 1, dzień 1; pacjenci, którzy otrzymali doraźne, niskie dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania; dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-alfa lub interleukiną [IL]-2), pod warunkiem spełnienia następujących warunków: co najmniej 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania leku ( w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed cyklem 1, dzień 1
• Pacjenci przyjmujący terapię bisfosfonianami z powodu objawowej hiperkalcemii NIE są dopuszczani; dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych przyczyn (np. przerzuty do kości lub osteoporoza).
• Dozwolona jest wcześniejsza terapia hormonalna; pacjentki nie mogły otrzymywać terapii hormonalnej z powodu raka piersi przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia i muszą mieć powrót do zdrowia =< stopnia 1. po wszelkich zdarzeniach niepożądanych związanych z tymi terapiami (innymi niż łysienie)
• Dozwolone są wcześniejsze eksperymentalne (nie zatwierdzone przez Food and Drug Administration [FDA]) terapie i immunoterapie; pacjenci nie mogli otrzymywać tych terapii przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia i muszą mieć wyzdrowienie =< stopień 1 od wszelkich zdarzeń niepożądanych tych terapii (innych niż łysienie); wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem PARP lub jakimkolwiek przeciwciałem anty-PD-1/anty-PD-L1 jest NIEDOZWOLONE
• Inne terapie (np. terapia celowana, taka jak inhibitory kinazy cyklinozależnej [CDK]): stan pacjentów powinien ustąpić do =< stopnia 1. toksyczności związanej z lekiem; muszą mieć ukończoną terapię trwającą łącznie 5 okresów półtrwania leku lub 28 dni, w zależności od tego, który okres jest krótszy
• Wiek >= 18 lat. Obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania olaparybu w skojarzeniu z atezolizumabem u pacjentów w wieku < 18 lat; w związku z tym dzieci są wykluczone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Leukocyty >= 3000/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (jednak pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy = < 3 x GGN mogą zostać włączeni)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy (GGN), jeśli nie ma przerzutów do wątroby; =< 5 x górna GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby lub przerzutami do kości)
• Klirens kreatyniny >= 51 ml/min/1,73 m^2 przez Cockcroft-Gault
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN (dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, powinni być w stabilnej dawce)
• Brak cech sugerujących zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostrą białaczkę szpikową (AML) w rozmazie krwi obwodowej wykonywanym zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• Pacjenci muszą mieć guzy, które są łatwo dostępne do biopsji i muszą być chętni na seryjne biopsje (z trzecią biopsją po stwierdzeniu progresji choroby)

• Podawanie atezolizumabu i (lub) olaparybu może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i stwarza ryzyko dla płodu ludzkiego, w tym śmierć zarodka; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem badania, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 5 miesięcy (150 dni) po przyjęciu ostatniej dawki badanego czynnika; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji przed badaniem, w czasie trwania udziału w badaniu i przez co najmniej 5 miesięcy (150 dni) po zakończeniu leczenia atezolizumabem i/lub olaparybem administracja; kobiety w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od leczenia badanym i potwierdzony przed leczeniem w 1. dniu; po menopauzie lub dowód niezdolności do posiadania potomstwa w przypadku kobiet w wieku rozrodczym; okres pomenopauzalny definiuje się jako:

  • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
  • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
  • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki
  • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne i nie ma niekontrolowanych wymiotów ani zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogłyby zakłócać wchłanianie badanego leku
• Pacjenci przechodzący z monoterapii na terapię skojarzoną nie muszą przechodzić pełnego ponownego badania przesiewowego, ponieważ właśnie mieliby ocenę guza i już mieliby wyjściowe elektrokardiografie (EKG) itp.; muszą jednak spełniać stan sprawności, funkcje narządów i parametry krwi oraz nie spełniać żadnego z kryteriów wykluczenia

• Pacjenci z pozytywnym wynikiem badania na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) NIE są wykluczeni z tego badania, ale pacjenci z HIV muszą mieć:

  • Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART)
  • Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
  • Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowym teście opartym na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego, podwójnym przeszczepieniu krwi pępowinowej (dUCBT) lub wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego, z wyjątkiem przypadków opisanych poniżej, ze względu na ich złe rokowanie i ponieważ często rozwijają się u nich postępujące zaburzenia neurologiczne, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych

• Pacjenci z rozpoznanym pierwotnym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawowymi przerzutami do OUN są wykluczeni z następujących wyjątków:

  • Pacjenci z bezobjawową, nieleczoną chorobą OUN mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

    • Ocenialna lub mierzalna choroba poza OUN
    • Brak przerzutów do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu, rdzenia, móżdżku lub w odległości do 10 mm od aparatu wzrokowego (nerwy wzrokowe i skrzyżowanie)
    • Brak krwotoku śródczaszkowego w wywiadzie, chyba że ogranicza się on do wcześniej stwierdzonej zmiany i jest wtórny do noża gamma lub innego równoważnego radiologicznego środka terapeutycznego
    • Brak historii krwotoku do rdzenia kręgowego
    • Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon w chorobie OUN; dopuszczeni są pacjenci przyjmujący stabilną dawkę leków przeciwdrgawkowych
    • Brak resekcji neurochirurgicznej lub biopsji mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1

  • Pacjenci z bezobjawowymi leczonymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich wymienionych powyżej kryteriów, a także:

    • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak dowodów na przejściową progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
    • Brak promieniowania stereotaktycznego lub promieniowania całego mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1
    • Przesiewowe badanie radiologiczne OUN >= 4 tyg. od zakończenia radioterapii i >= 2 tyg. od odstawienia kortykosteroidów
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do olaparybu i atezolizumabu; pacjentów ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem PARP lub jakimkolwiek przeciwciałem anty-PD-1/anty-PD-L1

• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby

  • Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny

• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zapalnej jelit, zakrzepicy naczyń związanej z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatości Wegenera, zespołu Sjogrena, porażenia Bella, zespołu Guillain-Barre, stwardnienia rozsianego, chorób autoimmunologicznych choroba tarczycy, zapalenie naczyń, liszaj stwardniały lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym i bielactwem nabytym wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian alklometazonu 0,05%)
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogennie organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej; historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie) jest dozwolona, ​​jeśli wyzdrowieje
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1, a pacjenci muszą ustąpić po wszelkich skutkach poważnego zabiegu chirurgicznego; przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania i do 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu

  • Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się wyłącznie w sezonie grypowym (w przybliżeniu od października do marca); pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 lub w jakimkolwiek momencie badania
• Pacjenci, których ryzyko medyczne jest niskie ze względu na poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcję; przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w obliczeniach o wysokiej rozdzielczości tomografia komputerowa (HRCT) lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody i ograniczające zgodność z wymaganiami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ olaparyb i atezolizumab mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki olaparybem i atezolizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona olaparybem i atezolizumabem
• Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane o podłożu immunologicznym (irAE) stopnia >= 3 podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1
• Pacjenci z aktywnymi napadami padaczkowymi lub niekontrolowanymi zaburzeniami napadowymi w wywiadzie, w tym napadami ogniskowymi lub uogólnionymi w ciągu ostatniego roku
• Pacjenci wymagający leczenia inhibitorem RANKL (np. denosumab), którzy nie mogą go odstawić przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem
• Spoczynkowe EKG z skorygowanym odstępem QT (QTc) > 470 ms lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil); wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem olaparybu wynosi 2 tygodnie; ponieważ wykazy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej informacji o lekach; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również dostarczać tych informacji; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil); wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem olaparybu wynosi 5 tygodni dla enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych leków; ponieważ wykazy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej informacji o lekach; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również dostarczać tych informacji; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc)