Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Tester Olaparib enten alene eller i kombinasjon med atezolizumab ved BRCA-mutant ikke-HER2-positiv brystkreft

27. august 2026 oppdatert av: National Cancer Institute (NCI)

En fase II åpen, randomisert studie av PARP-hemming (Olaparib) enten alene eller i kombinasjon med anti-PD-L1-terapi (Atezolizumab; MPDL3280A) ved mangelfull homolog DNA-reparasjon (HDR), lokalt avansert eller metastatisk ikke-HER2-positiv Brystkreft

Denne randomiserte fase II-studien studerer hvor godt olaparib med eller uten atezolizumab virker i behandling av pasienter med ikke-HER2-positiv brystkreft som har spredt seg til nærliggende vev eller lymfeknuter (lokalt avanserte), som ikke kan fjernes ved kirurgi (ikke-opererbar), eller som har spredt seg fra der den først startet (primært sted) til andre steder i kroppen (metastatisk). Olaparib er en hemmer av PARP, et enzym som hjelper til med å reparere deoksyribonukleinsyre (DNA) når det blir skadet. Blokkering av PARP kan bidra til å hindre kreftceller i å reparere deres skadede DNA, og få dem til å dø. PARP-hemmere er en type målrettet terapi. Immunterapi med monoklonale antistoffer, som atezolizumab, kan hjelpe kroppens immunsystem til å angripe svulsten, og kan forstyrre tumorcellenes evne til å vokse og spre seg. Det er ikke kjent om å gi olaparib med eller uten atezolizumab vil fungere bedre hos pasienter med ikke-HER2-positiv brystkreft.

Studieoversikt

Status

Aktiv, ikke rekrutterende

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

HOVEDMÅL:

I. For å sammenligne progresjonsfri overlevelse (PFS) mellom to studiearmer, dvs. olaparib monoterapi (arm 1) og olaparib + atezolizumab i kombinasjon (arm 2) basert på normale responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriterier hos pasienter med lokalt avansert eller metastatisk ikke-HER2-positiv brystkreft som huser homolog deoksyribonukleinsyre (DNA) reparasjon (HDR) gjennom BRCA 1/2 mutasjon.

SEKUNDÆRE MÅL:

I. For å sammenligne progresjonsfri overlevelse (PFS) mellom de to studiearmene basert på immunresponskriterier.

II. For å sammenligne tiden til behandlingssvikt (TTF) mellom de to studiearmene basert på immunresponskriterier og normal RECIST.

III. For å sammenligne den totale responsraten (ORR) mellom de to studiearmene basert på immunresponskriterier og normal RECIST.

IV. For å sammenligne varigheten av respons (DoR) mellom de to studiearmene basert på immunresponskriterier og normal RECIST.

V. Bestem endringene i omfanget av mutasjonsbyrden i BRCA 1/2 muterte svulster ved baseline og ved progresjon.

VI. Evaluer og karakteriser endringer i omfanget av PD-L1-ekspresjon og tumorimmuninfiltrater.

VII. Evaluer retrospektivt svulster med begrenset immuninfiltrat (f. "ikke-betent") for å avgjøre om PARPi økte immuninfiltrasjonen.

VIII. Bestem den immunrelaterte beste totale responsen (irBOR) av olaparib i kombinasjon med atezolizumab ved lokalt avansert eller metastatisk ikke-HER2+ brystkreft med HDR gjennom BRCA 1/2-mutasjon.

UNDERSØKENDE MÅL:

I. Evaluer endringer i kandidat-neoantigenprofiler og immun/betennelsessignaturer ved bruk av DNA og ribonukleinsyre (RNA)-sekvensering i serielle tumorbiopsier.

II. Evaluere og karakterisere sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) og immunparametre i blod.

III. Test hypotesen om at DNA-reparasjonsstatus påvirker tumor-immun-interaksjonen.

IV. Karakterisere virkningsmekanismen til PARP-hemmeren olaparib. V. Å utforske inkludering av pasientrapporterte symptomatiske bivirkninger. VI. Å bruke anti-Kynurenine-antistoffer for immunhistokjemi (IHC) samt objektive metabolomstudier på plasma for å forstå de metabolske konsekvensene av PARP-hemming og deres effekter på immuninfiltrater.

VII. Å utforske farmakodynamiske transkripsjonsendringer indusert av behandling i forskjellige immuncellepopulasjoner og med høy oppløsning i enkeltcellet RNA-sekvensering av preparater av perifert blod mononukleære celler (PBMC). Dette vil også bli brukt til å studere endringer i spesifikke T-celleklonotyper.

VIII. Å undersøke økte mitotiske feil under respons som overvåkes av det medfødte immunsystemet.

IX. For å teste om mutasjoner eller uttrykksendringer i gener knyttet til DNA-reparasjonsregulering oppstår under ervervet resistens og kan skjelnes ved sammenlignende genomikk av pre- og at-progresjonsbiopsier.

X. Å undersøke om biomarkørutvikling knyttet til mitotiske feil vil være av fremtidig nytte for å forutsi PARPi-respons.

XI. For å teste DNA-metyleringsforhold til resistensmekanisme og RNA-sekvensering (seq).

OVERSIGT: Pasienter randomiseres til 1 av 2 armer.

ARM I: Pasienter får olaparib oralt (PO) to ganger daglig (BID) på dag 1-21 i hver syklus. Sykluser gjentas hver 21. dag i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter med sykdomsprogresjon kan gå over til arm II. Pasienter gjennomgår en røntgen, computertomografi (CT), magnetisk resonansavbildning (MRI), beinskanning og/eller positronemisjonstomografi (PET) samt en biopsi og blodprøvesamling gjennom hele forsøket. Pasienter kan også gjennomgå en benmargsaspirasjon og biopsi under studien.

ARM II: Pasienter får olaparib som arm I og atezolizumab intravenøst ​​(IV) over 30-60 minutter på dag 1 i hver syklus. Sykluser gjentas hver 21. dag i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter gjennomgår en røntgen, CT-skanning, MR, beinskanning og/eller PET-skanning samt en biopsi og blodprøvesamling gjennom hele forsøket. Pasienter kan også gjennomgå en benmargsaspirasjon og biopsi under studien.

Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene opp månedlig.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

89

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Forente stater, 85054
        • Mayo Clinic Hospital in Arizona
      • Scottsdale, Arizona, Forente stater, 85259
        • Mayo Clinic in Arizona
    • California
      • La Jolla, California, Forente stater, 92093
        • UC San Diego Moores Cancer Center
      • Sacramento, California, Forente stater, 95817
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
      • San Diego, California, Forente stater, 92103
        • UC San Diego Medical Center - Hillcrest
      • San Francisco, California, Forente stater, 94115
        • UCSF Medical Center-Mount Zion
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
        • UCHealth University of Colorado Hospital
    • Connecticut
      • Derby, Connecticut, Forente stater, 06418
        • Smilow Cancer Hospital-Derby Care Center
      • Fairfield, Connecticut, Forente stater, 06824
        • Smilow Cancer Hospital Care Center-Fairfield
      • Guilford, Connecticut, Forente stater, 06437
        • Smilow Cancer Hospital Care Center - Guilford
      • Hartford, Connecticut, Forente stater, 06105
        • Smilow Cancer Hospital Care Center at Saint Francis
      • New Haven, Connecticut, Forente stater, 06520
        • Yale University
      • New Haven, Connecticut, Forente stater, 06510
        • Smilow Cancer Center/Yale-New Haven Hospital
      • Orange, Connecticut, Forente stater, 06477
        • Smilow Cancer Hospital-Orange Care Center
      • Torrington, Connecticut, Forente stater, 06790
        • Smilow Cancer Hospital-Torrington Care Center
      • Trumbull, Connecticut, Forente stater, 06611
        • Smilow Cancer Hospital Care Center-Trumbull
      • Waterbury, Connecticut, Forente stater, 06708
        • Smilow Cancer Hospital-Waterbury Care Center
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Forente stater, 32224-9980
        • Mayo Clinic in Florida
      • Tampa, Florida, Forente stater, 33612
        • Moffitt Cancer Center
      • Tampa, Florida, Forente stater, 33607
        • Moffitt Cancer Center-International Plaza
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60637
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
      • New Lenox, Illinois, Forente stater, 60451
        • UC Comprehensive Cancer Center at Silver Cross
      • Orland Park, Illinois, Forente stater, 60462
        • University of Chicago Medicine-Orland Park
    • Kansas
      • Fairway, Kansas, Forente stater, 66205
        • University of Kansas Clinical Research Center
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Forente stater, 21287
        • Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02114
        • Massachusetts General Hospital Cancer Center
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Forente stater, 48201
        • Wayne State University/Karmanos Cancer Institute
      • Farmington Hills, Michigan, Forente stater, 48334
        • Weisberg Cancer Treatment Center
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Forente stater, 55905
        • Mayo Clinic in Rochester
    • Missouri
      • City of Saint Peters, Missouri, Forente stater, 63376
        • Siteman Cancer Center at Saint Peters Hospital
      • Creve Coeur, Missouri, Forente stater, 63141
        • Siteman Cancer Center at West County Hospital
      • St Louis, Missouri, Forente stater, 63110
        • Washington University School of Medicine
      • St Louis, Missouri, Forente stater, 63129
        • Siteman Cancer Center-South County
      • St Louis, Missouri, Forente stater, 63136
        • Siteman Cancer Center at Christian Hospital
    • Nebraska
      • Bellevue, Nebraska, Forente stater, 68123
        • Nebraska Medicine-Bellevue
      • Omaha, Nebraska, Forente stater, 68198
        • University of Nebraska Medical Center
      • Omaha, Nebraska, Forente stater, 68118
        • Nebraska Medicine-Village Pointe
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Forente stater, 08903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10032
        • NYP/Columbia University Medical Center/Herbert Irving Comprehensive Cancer Center
      • The Bronx, New York, Forente stater, 10461
        • Montefiore Medical Center-Einstein Campus
      • The Bronx, New York, Forente stater, 10467
        • Montefiore Medical Center - Moses Campus
      • The Bronx, New York, Forente stater, 10461
        • Montefiore Medical Center-Weiler Hospital
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Forente stater, 27599
        • UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
      • Durham, North Carolina, Forente stater, 27710
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Forente stater, 44106
        • Case Western Reserve University
      • Columbus, Ohio, Forente stater, 43210
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Forente stater, 15232
        • UPMC Hillman Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Forente stater, 37232
        • Vanderbilt University/Ingram Cancer Center
      • Nashville, Tennessee, Forente stater, 37204
        • Vanderbilt Breast Center at One Hundred Oaks
    • Texas
      • Dallas, Texas, Forente stater, 75390
        • UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • Baylor College of Medicine/Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center
    • Utah
      • Farmington, Utah, Forente stater, 84025
        • Farmington Health Center
      • Salt Lake City, Utah, Forente stater, 84112
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forente stater, 84106
        • University of Utah Sugarhouse Health Center
      • South Jordan, Utah, Forente stater, 84009
        • South Jordan Health Center

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasienter må ha histologisk dokumentert ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk ikke-HER2-positiv brystkreft og en kjent BRCA 1/2-mutasjon tilstede; både kimlinje- og somatiske mutasjoner er akseptable, men somatiske mutasjoner må identifiseres ved enten tumorsekvensering av tumorvev eller ctDNA i plasma; Pasienter med BRCA-mutasjoner av ukjent betydning er ikke tillatt
  • Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) ved røntgen av thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
  • Tidligere kjemoterapi er tillatt, inkludert platinabehandling; pasienter må ikke ha mottatt kjemoterapi i 4 uker før oppstart av studiebehandling og må være frisk =< grad 1 fra eventuelle bivirkninger fra tidligere kjemoterapi (annet enn alopecia); Pasienter må ikke ha hatt nitrosourea eller mitomycin C i 6 uker før oppstart av studiebehandling
  • Forutgående strålebehandling er tillatt; pasienter må ikke ha mottatt minimal strålebehandling (=< 5 % av deres totale margvolum) innen 3 uker før oppstart av studiebehandling; ellers må pasienter ikke ha mottatt strålebehandling (> 5 % av deres totale margvolum) innen 4 uker før oppstart av studiebehandling; Pasienter som tidligere har mottatt stråling til 50 % eller mer av det totale margvolumet vil bli ekskludert
  • Pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti-CTLA-4 kan bli registrert, forutsatt at følgende krav er oppfylt: minimum 12 uker fra første dose av anti-CTLA-4 og > 6 uker fra siste dose, og ingen historie med alvorlige immunrelaterte bivirkninger fra anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3 og 4)
  • Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) er tillatt, forutsatt at følgende er oppfylt: minimum 2 uker før å sykle 1, dag 1; pasienter som har mottatt akutte, lave doser, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose av deksametason mot kvalme) kan bli registrert; bruk av kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt
  • Tidligere behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) er tillatt, forutsatt at følgende er oppfylt: minimum 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet ( avhengig av hva som er lengst) før syklus 1, dag 1
  • Pasienter som tar bisfosfonatbehandling for symptomatisk hyperkalsemi er IKKE tillatt; bruk av bisfosfonatbehandling av andre årsaker (f.eks. benmetastaser eller osteoporose) er tillatt
  • Tidligere hormonbehandling er tillatt; Pasienter må ikke ha mottatt hormonbehandling for brystkreft i 2 uker før oppstart av studiebehandling og må være frisk =< grad 1 fra eventuelle bivirkninger relatert til disse behandlingene (annet enn alopecia)
  • Tidligere eksperimentelle (ikke-Food and Drug Administration [FDA] godkjent) terapier og immunterapier er tillatt; Pasienter må ikke ha mottatt disse terapiene i 4 uker før oppstart av studiebehandlingen og må være frisk =< grad 1 fra eventuelle bivirkninger av disse terapiene (annet enn alopecia); tidligere behandling med PARP-hemmere eller anti-PD-1/anti-PD-L1-antistoffer er IKKE tillatt
  • Andre terapier (f.eks. målrettet terapi slik som syklinavhengige kinase-hemmere [CDK]-hemmere: pasienter bør ha kommet seg til =< grad 1 legemiddelrelatert toksisitet; de må ha fullført behandling med enten en total varighet tilsvarende 5 halveringstider av legemidlet eller 28 dager, avhengig av hva som er kortest
  • Alder >= 18 år. Ingen doserings- eller bivirkningsdata er tilgjengelig for bruk av olaparib i kombinasjon med atezolizumab hos pasienter < 18 år; derfor er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
  • Forventet levealder over 6 måneder
  • Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
  • Leukocytter >= 3000/mcL
  • Blodplater >= 100 000/mcL
  • Hemoglobin >= 8 g/dL
  • Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (men pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN kan bli registrert)
  • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN) hvis ingen levermetastaser; =< 5 x øvre ULN hvis levermetastaser er tilstede
  • Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for pasienter med dokumentert leverpåvirkning eller benmetastaser)
  • Kreatininclearance >= 51 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault
  • International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (dette gjelder bare for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon, som lavmolekylært heparin eller warfarin, bør på en stabil dose)
  • Ingen trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) på perifert blodutstryk når utført som klinisk indisert
  • Pasienter må ha svulster fastslått å være lett tilgjengelige for biopsi og må være villige til å ta seriebiopsier (med en tredje biopsi ved bevis på sykdomsprogresjon)

  • Administrering av atezolizumab og/eller olaparib kan ha en negativ effekt på graviditet og utgjøre en risiko for det menneskelige fosteret, inkludert embryodødelighet; kvinner i fertil alder og menn må gå med på å bruke svært effektiv prevensjon før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 5 måneder (150 dager) etter siste dose med studiemiddel; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon før studien, for varigheten av studiedeltakelsen og i minst 5 måneder (150 dager) etter fullføring av atezolizumab og/eller olaparib administrasjon; kvinner i fertil alder: negativ serumgraviditetstest innen 14 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1; postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder; postmenopausal er definert som:

    • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
    • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
    • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon > 1 år siden
    • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon
    • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
  • Forsøkspersonen er i stand til å svelge og beholde oral medisin og har ikke ukontrollert emesis eller gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen
  • Pasienter som går over fra monoterapi til kombinasjonsterapi trenger ikke å bli fullstendig screenet på nytt, da de nettopp ville ha hatt tumorvurderinger og allerede ville ha hatt baseline elektrokardiografier (EKG), osv.; de trenger imidlertid å oppfylle ytelsesstatus, organfunksjon og blodparametere og ikke oppfylle noen av eksklusjonskriteriene

  • Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) er IKKE ekskludert fra denne studien, men HIV-positive pasienter må ha:

    • Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART)
    • Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner
    • Et CD4-tall over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard polymerasekjedereaksjon (PCR)-basert test

Ekskluderingskriterier:

  • Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon, dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT) eller tidligere solid organtransplantasjon
  • Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien bortsett fra de som er beskrevet nedenfor, på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser.

  • Pasienter med kjent malignitet i det primære sentralnervesystemet (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser er ekskludert, med følgende unntak:

    • Pasienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sykdom kan bli registrert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

      • Evaluerbar eller målbar sykdom utenfor CNS
      • Ingen metastaser til hjernestammen, midthjernen, pons, medulla, lillehjernen eller innenfor 10 mm fra det optiske apparatet (optiske nerver og chiasme)
      • Ingen historie med intrakraniell blødning med mindre den er begrenset innenfor en tidligere notert lesjon og sekundær til gammakniv eller et annet tilsvarende radiologisk terapeutisk middel
      • Ingen historie med ryggmargsblødning
      • Ingen pågående krav om deksametason for CNS-sykdom; pasienter på en stabil dose antikonvulsiva er tillatt
      • Ingen nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi innen 28 dager før syklus 1, dag 1

    • Pasienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan bli registrert, forutsatt at alle kriteriene oppført ovenfor er oppfylt, samt følgende:

      • Radiografisk demonstrasjon av bedring etter fullføring av CNS-rettet terapi og ingen bevis for midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening-radiografisk studie
      • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling innen 28 dager før syklus 1, dag 1
      • Screening CNS radiografisk studie >= 4 uker fra fullført strålebehandling og >= 2 uker fra seponering av kortikosteroider
  • Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
  • Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
  • Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som olaparib og atezolizumab; pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet
  • Tidligere behandling med en hvilken som helst PARP-hemmer eller et hvilket som helst anti-PD-1/anti-PD-L1-antistoff

  • Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom

    • Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert
    • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV RNA

  • Anamnese eller risiko for autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, autoimmun syndrom skjoldbruskkjertelsykdom, vaskulitt, lavsklerose eller glomerulonefritt

    • Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert

    • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

      • Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner
      • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA)
      • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %)
      • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høy potens eller orale steroider)
  • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller bevis på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT)-skanning; historie med strålelungebetennelse i strålefeltet (fibrose) er tillatt hvis den er gjenfunnet
  • Store kirurgiske inngrep innen 28 dager før syklus 1, dag 1 og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon; forventning om behov for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien

  • Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien og inntil 5 måneder etter siste dose atezolizumab

    • Influensavaksinasjon bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars); Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studien
  • Pasienter anses som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon; Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom ved høyoppløselig databehandling tomografi (HRCT) skanning eller en hvilken som helst psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke og vil begrense overholdelse av studiekrav
  • Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi olaparib og atezolizumab har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med olaparib og atezolizumab, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med olaparib og atezolizumab
  • Enhver tidligere grad >= 3 immunrelatert bivirkning (irAE) mens du har mottatt et tidligere immunterapimiddel, eller enhver uløst irAE > grad 1
  • Pasienter med aktive anfall eller en historie med ukontrollert anfallsforstyrrelse, inkludert fokale eller generaliserte anfall i løpet av det siste året
  • Pasienter som trenger behandling med en RANKL-hemmer (f. denosumab) som ikke kan avslutte behandlingen før behandling med atezolizumab
  • Hvile-EKG med korrigert QT (QTc) > 470 msek eller familiehistorie med langt QT-syndrom
  • Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil); den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker; fordi listene over disse midlene stadig endres, er det viktig å regelmessig konsultere en hyppig oppdatert referanse for legemiddelinformasjon; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
  • Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil); den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler; fordi listene over disse midlene stadig endres, er det viktig å regelmessig konsultere en hyppig oppdatert referanse for legemiddelinformasjon; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
  • Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
  • Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Arm I (olaparib)
Pasienter får olaparib PO BID på dag 1-21 i hver syklus. Sykluser gjentas hver 21. dag i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter med sykdomsprogresjon kan gå over til arm II. Pasienter gjennomgår en røntgen, CT-skanning, MR, beinskanning og/eller PET-skanning samt en biopsi og blodprøvesamling gjennom hele forsøket. Pasienter kan også gjennomgå en benmargsaspirasjon og biopsi under studien.
Annen: Spørreskjemaadministrasjon
Hjelpestudier
Fremgangsmåte: Magnetisk resonansavbildning
Gjennomgå MR
Andre navn:
  • MR
  • Magnetisk resonans
  • Magnetic Resonance Imaging Scan
  • Medisinsk bildebehandling, magnetisk resonans / kjernemagnetisk resonans
  • MR Imaging
  • MR-skanning
  • NMR-avbildning
  • NMRI
  • Kjernemagnetisk resonansavbildning
  • Magnetisk resonanstomografi (MR)
  • sMRI
  • Magnetisk resonansavbildning (prosedyre)
  • MR-er
  • Strukturell MR
Fremgangsmåte: Bioprøvesamling
Gjennomgå blodprøvetaking
Andre navn:
  • Biologisk prøvesamling
  • Bioprøve samlet
  • Prøvesamling
Fremgangsmåte: Computertomografi
Gjennomgå en CT-skanning
Andre navn:
  • CT
  • KATT
  • CAT-skanning
  • Beregnet aksial tomografi
  • Datastyrt aksialtomografi
  • Datastyrt tomografi
  • CT skann
  • tomografi
  • Datastyrt aksial tomografi (prosedyre)
  • Datastyrt tomografi (CT) skanning
  • Diagnostisk CAT -skanning
  • Diagnostisk CAT -skannertype
Fremgangsmåte: Beinskanning
Gjennomgå en beinskanning
Andre navn:
  • Benscintigrafi
Fremgangsmåte: Røntgenbilder
Gjennomgå røntgen
Andre navn:
  • Konvensjonell røntgen
  • Diagnostisk radiologi
  • Medisinsk bildediagnostikk, røntgen
  • Radiografisk bildebehandling
  • Radiografi
  • RG
  • Statisk røntgen
  • Røntgen
  • Vanlige filmrøntgenbilder
  • Røntgenbildeprosedyre (prosedyre)
Legemiddel: Olaparib
Gitt PO
Andre navn:
  • Lynparza
  • AZD 2281
  • AZD-2281
  • AZD2281
  • KU-0059436
  • PARP-hemmer AZD2281
  • KU0059436
  • Olanib
  • Olaparix
  • KU 0059436
Fremgangsmåte: Positron-utslippstomografi
Gjennomgå en PET-skanning
Andre navn:
  • Medisinsk bildebehandling, positronemisjonstomografi
  • KJÆLEDYR
  • PET-skanning
  • Positron Emission Tomography Scan
  • Positron-utslippstomografi
  • PT
  • Positronemisjonstomografi (prosedyre)
Fremgangsmåte: Benmargsaspirasjon
Gjennomgå benmargsaspirasjon
Fremgangsmåte: Benmargsbiopsi
Gjennomgå benmargsbiopsi
Andre navn:
  • Biopsi av benmarg
  • Biopsi, benmarg
Fremgangsmåte: Biopsiprosedyre
Gjennomgå en biopsi
Andre navn:
  • Bx
  • BIOPSY_TYPE
  • Biopsi
Eksperimentell: Arm II (olaparib, atezolizumab)
Pasienter får olaparib som i arm I og atezolizumab IV over 30-60 minutter på dag 1 i hver syklus. Sykluser gjentas hver 21. dag i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter gjennomgår en røntgen, CT-skanning, MR, beinskanning og/eller PET-skanning samt en biopsi og blodprøvesamling gjennom hele forsøket. Pasienter kan også gjennomgå en benmargsaspirasjon og biopsi under studien.
Annen: Spørreskjemaadministrasjon
Hjelpestudier
Fremgangsmåte: Magnetisk resonansavbildning
Gjennomgå MR
Andre navn:
  • MR
  • Magnetisk resonans
  • Magnetic Resonance Imaging Scan
  • Medisinsk bildebehandling, magnetisk resonans / kjernemagnetisk resonans
  • MR Imaging
  • MR-skanning
  • NMR-avbildning
  • NMRI
  • Kjernemagnetisk resonansavbildning
  • Magnetisk resonanstomografi (MR)
  • sMRI
  • Magnetisk resonansavbildning (prosedyre)
  • MR-er
  • Strukturell MR
Fremgangsmåte: Bioprøvesamling
Gjennomgå blodprøvetaking
Andre navn:
  • Biologisk prøvesamling
  • Bioprøve samlet
  • Prøvesamling
Fremgangsmåte: Computertomografi
Gjennomgå en CT-skanning
Andre navn:
  • CT
  • KATT
  • CAT-skanning
  • Beregnet aksial tomografi
  • Datastyrt aksialtomografi
  • Datastyrt tomografi
  • CT skann
  • tomografi
  • Datastyrt aksial tomografi (prosedyre)
  • Datastyrt tomografi (CT) skanning
  • Diagnostisk CAT -skanning
  • Diagnostisk CAT -skannertype
Legemiddel: Atezolizumab
Gitt IV
Andre navn:
  • Tecentriq
  • MPDL3280A
  • RO5541267
  • RG7446
  • MPDL 3280A
  • MPDL 328OA
  • MPDL-3280A
  • MPDL328OA
  • RG-7446
  • RG 7446
  • RO 5541267
  • RO-5541267
Fremgangsmåte: Beinskanning
Gjennomgå en beinskanning
Andre navn:
  • Benscintigrafi
Fremgangsmåte: Røntgenbilder
Gjennomgå røntgen
Andre navn:
  • Konvensjonell røntgen
  • Diagnostisk radiologi
  • Medisinsk bildediagnostikk, røntgen
  • Radiografisk bildebehandling
  • Radiografi
  • RG
  • Statisk røntgen
  • Røntgen
  • Vanlige filmrøntgenbilder
  • Røntgenbildeprosedyre (prosedyre)
Legemiddel: Olaparib
Gitt PO
Andre navn:
  • Lynparza
  • AZD 2281
  • AZD-2281
  • AZD2281
  • KU-0059436
  • PARP-hemmer AZD2281
  • KU0059436
  • Olanib
  • Olaparix
  • KU 0059436
Fremgangsmåte: Positron-utslippstomografi
Gjennomgå en PET-skanning
Andre navn:
  • Medisinsk bildebehandling, positronemisjonstomografi
  • KJÆLEDYR
  • PET-skanning
  • Positron Emission Tomography Scan
  • Positron-utslippstomografi
  • PT
  • Positronemisjonstomografi (prosedyre)
Fremgangsmåte: Benmargsaspirasjon
Gjennomgå benmargsaspirasjon
Fremgangsmåte: Benmargsbiopsi
Gjennomgå benmargsbiopsi
Andre navn:
  • Biopsi av benmarg
  • Biopsi, benmarg
Fremgangsmåte: Biopsiprosedyre
Gjennomgå en biopsi
Andre navn:
  • Bx
  • BIOPSY_TYPE
  • Biopsi

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Tid målt fra randomisering, vurdert opp til 7 år
Studiearmene vil bli sammenlignet for varighet av responsoverlevelse med Kaplan-Meier estimater og log-rank tester. Rothman-konfidensintervallet (CI), som er basert på Greenwoods varians, Thomas og Grunkemeier CI, og de samtidige konfidensbåndene til Nair og Hall og Wellner, vil bli rapportert. I tillegg vil de mulige risikofaktorene bli sammenlignet for overlevelse med log-rank test. For multivariat analyse vil Cox-modellen for proporsjonale farer bli brukt for å undersøke potensielle prognostiske faktorer, som alder og sykdomsstadium for PFS-dataene. De justerte p-verdiene for fareforholdene og det justerte 95 % konfidensintervallet vil bli rapportert.
Tid målt fra randomisering, vurdert opp til 7 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Samlet svarprosent (ORR)
Tidsramme: Inntil 7 år
Evaluert av immunresponskriterier og normale responsevalueringskriterier i solide svulster. ORR vil bli estimert ved å bruke 95 % KI basert på Wilsons metode. Fishers eksakte test vil bli brukt for å undersøke forskjellen mellom to armer. Wilcoxon rangsumtesten og Fishers eksakte test vil bli brukt for å studere sammenhengen mellom responsstatusen og henholdsvis de kontinuerlige og kategoriske variablene. Den generaliserte ikke-lineære modellen og logistisk regresjon vil bli brukt for multivariabel dataanalyse. Den justerte p-verdien og 95 % KI av oddsratioene (OR) vil bli rapportert.
Inntil 7 år
Varighet av respons (DoR)
Tidsramme: Tid fra dokumentasjon av tumorrespons til sykdomsprogresjon, vurdert inntil 7 år
Studiearmene vil bli sammenlignet for varighet av responsoverlevelse med Kaplan-Meier estimater og log-rank tester. Rothman CI, som er basert på Greenwoods varians, Thomas og Grunkemeier CI, og de samtidige konfidensbandene til Nair og Hall og Wellner, vil bli rapportert. I tillegg vil de mulige risikofaktorene bli sammenlignet for overlevelse med log-rank test. For multivariat analyse vil Cox-modellen for proporsjonale farer bli brukt for å undersøke potensielle prognostiske faktorer, som alder og sykdomsstadium for DoR-dataene. De justerte p-verdiene for fareforholdene og det justerte 95 % konfidensintervallet vil bli rapportert.
Tid fra dokumentasjon av tumorrespons til sykdomsprogresjon, vurdert inntil 7 år

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Endring i nivået av tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL)
Tidsramme: Baseline opptil 7 år
Forskjeller mellom grupper vil bli statistisk testet ved hjelp av t-test eller Wilcoxon rangsumtest for kontinuerlige variabler (kvantitative multipleksede TIL-skårer) og kjikvadrattest eller Fishers eksakte test for kategoriske variabler (positiv/negativ ved bruk av hematoxylin & eosin). Lineære og ikke-lineære begrensede kubiske spline-regresjonskoeffisienter vil også bli beregnet for å bestemme assosiasjonen mellom TIL-undertyper i quadriplegia index of function (QIF) evaluering ved bruk av kontinuerlige skårer.
Baseline opptil 7 år
Endringer i biomarkøruttrykk ved bruk av deoksyribonukleinsyre (DNA) og ribonukleinsyre (RNA)-sekvensering
Tidsramme: Baseline til opptil 7 år
Vil bli analysert ved hjelp av Lasso-basert elastisk nettmetode. Den elastiske nettmetoden er en variabel seleksjonsprosedyre ved L1 og L2 straffet estimering som fremtvinger variabel seleksjon og krymping samtidig. Straffparameteren som kontrollerer krympingen av faste vilkår og variabelvalget vil bli bestemt av k-fold kryssvalidering. De statistiske analysene vil bli fullført av enten R 3.2.1 eller statistisk analysesystem (SAS) 9.4 statistisk program i dette prosjektet.
Baseline til opptil 7 år
Endringer i omfang av mutasjonsbyrde i BRCA1/2
Tidsramme: Baseline til opptil 7 år
Vil bli analysert ved hjelp av Lasso-basert elastisk nettmetode. Den elastiske nettmetoden er en variabel seleksjonsprosedyre ved L1 og L2 straffet estimering som fremtvinger variabel seleksjon og krymping samtidig. Straffparameteren som kontrollerer krympingen av faste vilkår og variabelvalget vil bli bestemt av k-fold kryssvalidering. De statistiske analysene vil bli fullført av enten R 3.2.1 eller SAS 9.4 statistisk program i dette prosjektet.
Baseline til opptil 7 år
Endring i PD-L1
Tidsramme: Baseline til opptil 7 år
Vil bli analysert ved hjelp av Lasso-basert elastisk nettmetode. Den elastiske nettmetoden er en variabel seleksjonsprosedyre ved L1 og L2 straffet estimering som fremtvinger variabel seleksjon og krymping samtidig. Straffparameteren som kontrollerer krympingen av faste vilkår og variabelvalget vil bli bestemt av k-fold kryssvalidering. De statistiske analysene vil bli fullført av enten R 3.2.1 eller SAS 9.4 statistisk program i dette prosjektet.
Baseline til opptil 7 år
Endring i PARPi
Tidsramme: Baseline til opptil 7 år
Vil bli analysert ved hjelp av Lasso-basert elastisk nettmetode. Den elastiske nettmetoden er en variabel seleksjonsprosedyre ved L1 og L2 straffet estimering som fremtvinger variabel seleksjon og krymping samtidig. Straffparameteren som kontrollerer krympingen av faste vilkår og variabelvalget vil bli bestemt av k-fold kryssvalidering. De statistiske analysene vil bli fullført av enten R 3.2.1 eller SAS 9.4 statistisk program i dette prosjektet.
Baseline til opptil 7 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Patricia M LoRusso, Yale University Cancer Center LAO

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

30. mars 2017

Primær fullføring (Faktiske)

10. juni 2026

Studiet fullført (Antatt)

26. august 2027

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

27. juli 2016

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

27. juli 2016

Først lagt ut (Antatt)

29. juli 2016

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

28. august 2026

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

27. august 2026

Sist bekreftet

1. august 2026

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • NCI-2016-01130 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186689 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • UM1CA186644 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • UM1CA186688 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • UM1CA186691 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • UM1CA186709 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • UM1CA186686 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • 1608018258
  • 10020 (Annen identifikator: CTEP)

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere