Test di olaparib da solo o in combinazione con atezolizumab nel carcinoma mammario non positivo per HER2 con mutazione BRCA

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario non resecabile localmente avanzato o metastatico non HER2-positivo documentato istologicamente e una mutazione BRCA 1/2 nota presente; sia le mutazioni germinali che quelle somatiche sono accettabili, tuttavia le mutazioni somatiche devono essere identificate mediante sequenziamento tumorale del tessuto tumorale o ctDNA nel plasma; i pazienti con mutazioni BRCA di significato sconosciuto non sono ammessi
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico
• È consentita una precedente chemioterapia, inclusa la terapia a base di platino; i pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e devono avere un recupero = < grado 1 da qualsiasi evento avverso da qualsiasi precedente chemioterapia (diversa dall'alopecia); i pazienti non devono aver assunto nitrosourea o mitomicina C per 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• È consentita la precedente radioterapia; i pazienti non devono aver ricevuto una radioterapia minima (=<5% del loro volume totale di midollo) entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; in caso contrario, i pazienti non devono aver ricevuto radioterapia (> 5% del volume totale del loro midollo) nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio; saranno esclusi i pazienti che hanno ricevuto in precedenza radiazioni per il 50% o più del loro volume totale di midollo
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti-CTLA-4 possono essere arruolati, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti: minimo 12 settimane dalla prima dose di anti-CTLA-4 e > 6 settimane dall'ultima dose e nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati da anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 3 e 4)
• Il trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) è consentito, a condizione che sia soddisfatto quanto segue: almeno 2 settimane prima al ciclo 1, giorno 1; possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea); è consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica
• È consentito un precedente trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone [IFN]-alfa o interleuchina [IL]-2), a condizione che siano soddisfatte le seguenti condizioni: minimo 4 settimane o 5 emivite del farmaco ( qualunque sia il più lungo) prima del ciclo 1, giorno 1
• NON sono ammessi pazienti in terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica; è consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad esempio, metastasi ossee o osteoporosi)
• È consentita una precedente terapia ormonale; i pazienti non devono aver ricevuto terapia ormonale per il cancro al seno per 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e devono avere un recupero = < grado 1 da qualsiasi evento avverso correlato a queste terapie (diverso dall'alopecia)
• Sono consentite terapie e immunoterapie sperimentali precedenti (non approvate dalla Food and Drug Administration [FDA]); i pazienti non devono aver ricevuto queste terapie per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e devono avere un recupero = < grado 1 da qualsiasi evento avverso di queste terapie (diverso dall'alopecia); il precedente trattamento con qualsiasi inibitore di PARP o qualsiasi anticorpo anti-PD-1/anti-PD-L1 NON è consentito
• Altre terapie (es. terapia mirata come gli inibitori della chinasi ciclina-dipendente [CDK]): i pazienti dovrebbero essere guariti a =< tossicità correlata al farmaco di grado 1; devono aver completato la terapia per un totale di durata equivalente a 5 emivite del farmaco o 28 giorni, a seconda di quale sia più breve
• Età >= 18 anni. Non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di olaparib in combinazione con atezolizumab in pazienti di età < 18 anni; pertanto, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (tuttavia, i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN possono essere arruolati)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche; =<5 x ULN superiore se sono presenti metastasi epatiche
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico documentato o metastasi ossee)
• Clearance della creatinina >= 51 ml/min/1,73 m^2 di Cockcroft-Gault
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, come eparina a basso peso molecolare o warfarin, devono essere su una dose stabile)
• Nessuna caratteristica suggestiva di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) sullo striscio di sangue periferico quando eseguita come clinicamente indicato
• I pazienti devono avere tumori determinati per essere facilmente accessibili per la biopsia e devono essere disposti a sottoporsi a biopsie seriali (con una terza biopsia in caso di evidenza di progressione della malattia)

• La somministrazione di atezolizumab e/o olaparib può avere un effetto avverso sulla gravidanza e comporta un rischio per il feto umano, inclusa la letalità embrionale; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 5 mesi (150 giorni) dopo l'ultima dose dell'agente dello studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare due forme altamente efficaci di contraccezione in combinazione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 5 mesi (150 giorni) dopo il completamento di atezolizumab e/o olaparib amministrazione; donne in età fertile: test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1; postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile; la postmenopausa è definita come:

  • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
  • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
  • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
  • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Il soggetto è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale e non presenta vomito incontrollato o disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• I pazienti che passano dalla monoterapia alla terapia di combinazione non devono essere sottoposti a un nuovo screening completo, poiché avrebbero appena ricevuto valutazioni del tumore e avrebbero già eseguito elettrocardiografie (ECG) al basale, ecc.; tuttavia, devono soddisfare lo stato delle prestazioni, la funzione degli organi e i parametri del sangue e non soddisfare nessuno dei criteri di esclusione

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) NON sono esclusi da questo studio, ma i pazienti HIV positivi devono avere:

  • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
  • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale dell'HIV non rilevabile al test standard basato sulla reazione a catena della polimerasi (PCR)

Criteri di esclusione:

• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo, doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT) o precedente trapianto di organo solido
• I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico, ad eccezione di quelli descritti di seguito, a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi

• Sono esclusi i pazienti con neoplasia primaria nota del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi sintomatiche del SNC, con le seguenti eccezioni:

  • Possono essere arruolati pazienti con malattia del SNC non trattata asintomatica, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    • Malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC
    • Nessuna metastasi al tronco encefalico, al mesencefalo, al ponte, al midollo, al cervelletto o entro 10 mm dall'apparato ottico (nervi ottici e chiasma)
    • Nessuna storia di emorragia intracranica a meno che non sia confinata all'interno di una lesione precedentemente notata e secondaria a gamma knife o altra terapia radiologica equivalente
    • Nessuna storia di emorragia del midollo spinale
    • Nessun requisito in corso per il desametasone per la malattia del sistema nervoso centrale; sono ammessi i pazienti con una dose stabile di anticonvulsivanti
    • Nessuna resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti con metastasi del SNC trattate asintomatiche, a condizione che siano soddisfatti tutti i criteri sopra elencati e quanto segue:

    • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
    • Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1
    • Studio radiografico di screening del sistema nervoso centrale >= 4 settimane dal completamento della radioterapia e >= 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib e atezolizumab; pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto
• Trattamento precedente con qualsiasi inibitore di PARP o qualsiasi anticorpo anti-PD-1/anti-PD-L1

• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, autoimmune malattie della tiroide, vasculite, lichen sclerosi o glomerulonefrite

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening; storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) è consentita se guarita
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1 e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore; previsione della necessità di un intervento chirurgico importante durante il corso dello studio

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa); i pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, il giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata; esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, estesa malattia polmonare interstiziale bilaterale su computer ad alta risoluzione tomografia (HRCT) o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato e limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib e atezolizumab hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con olaparib e atezolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con olaparib e atezolizumab
• Qualsiasi evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado precedente >= 3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > grado 1
• Pazienti con convulsioni attive o una storia di disturbo convulsivo incontrollato, comprese convulsioni focali o generalizzate nell'ultimo anno
• Pazienti che richiedono un trattamento con un inibitore di RANKL (ad es. denosumab) che non possono interromperlo prima del trattamento con atezolizumab
• ECG a riposo con QT corretto (QTc) > 470 msec o storia familiare di sindrome del QT lungo
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil); il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane; poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento informativo sui farmaci aggiornato di frequente; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• L'uso concomitante di note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil); il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti; poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento informativo sui farmaci aggiornato di frequente; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio