Testen von Olaparib entweder allein oder in Kombination mit Atezolizumab bei BRCA-mutiertem, nicht-HER2-positivem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch dokumentierten, nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, nicht-HER2-positiven Brustkrebs und eine bekannte BRCA 1/2-Mutation aufweisen; sowohl Keimbahn- als auch somatische Mutationen sind akzeptabel, jedoch müssen somatische Mutationen entweder durch Tumorsequenzierung von Tumorgewebe oder ctDNA im Plasma identifiziert werden; Patienten mit BRCA-Mutationen unbekannter Bedeutung sind nicht zugelassen
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) durch Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Vorherige Chemotherapie ist erlaubt, einschließlich Platintherapie; die Patienten dürfen 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Chemotherapie erhalten haben und müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen einer früheren Chemotherapie (außer Alopezie) = < Grad 1 erholt haben; Die Patienten dürfen 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C erhalten haben
• Eine vorherige Strahlentherapie ist erlaubt; die Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine minimale Strahlentherapie (=< 5 % ihres gesamten Knochenmarkvolumens) erhalten haben; andernfalls dürfen die Patienten innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Strahlentherapie (> 5 % ihres gesamten Markvolumens) erhalten haben; Patienten, die zuvor eine Bestrahlung von 50 % oder mehr ihres gesamten Knochenmarkvolumens erhalten haben, werden ausgeschlossen
• Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Anti-CTLA-4 erhalten haben, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind: mindestens 12 Wochen seit der ersten Dosis von Anti-CTLA-4 und > 6 Wochen seit der letzten Dosis und keine Vorgeschichte von schwere immunvermittelte Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3 und 4)
• Die Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) ist erlaubt, sofern Folgendes erfüllt ist: mindestens 2 Wochen vorher zu Zyklus 1, Tag 1; Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden; Die Anwendung von Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrokortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
• Eine vorherige Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-alpha oder Interleukin [IL]-2) ist zulässig, sofern Folgendes erfüllt ist: mindestens 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels ( je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Zyklus 1, Tag 1
• Patienten, die eine Bisphosphonattherapie gegen symptomatische Hyperkalzämie erhalten, sind NICHT erlaubt; Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt
• Eine vorherige Hormontherapie ist erlaubt; Die Patientinnen dürfen 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Hormontherapie gegen Brustkrebs erhalten haben und müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit diesen Therapien (außer Alopezie) erholt haben = < Grad 1
• Vorherige experimentelle (nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassene) Therapien und Immuntherapien sind erlaubt; die Patienten dürfen diese Therapien 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung nicht erhalten haben und müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen dieser Therapien (außer Alopezie) = < Grad 1 erholt haben; eine vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer oder einem Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Antikörper ist NICHT erlaubt
• Andere Therapien (z. zielgerichtete Therapie wie Cyclin-abhängige Kinase [CDK]-Hemmer): Patienten sollten sich bis zu arzneimittelbedingter Toxizität =< Grad 1 erholt haben; Sie müssen die Therapie entweder über eine Gesamtdauer von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels oder 28 Tage abgeschlossen haben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
• Alter >= 18 Jahre. Zur Anwendung von Olaparib in Kombination mit Atezolizumab bei Patienten < 18 Jahren liegen derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten vor; Daher sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 8 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (jedoch können Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN haben, aufgenommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind; = < 5 x oberer ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit nachgewiesener Leberbeteiligung oder Knochenmetastasen)
• Kreatinin-Clearance >= 51 ml/min/1,73 m^2 von Cockcroft-Gault
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation, wie z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin, erhalten, sollten erhalten werden auf einer stabilen Dosis)
• Keine Merkmale, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) im peripheren Blutausstrich hindeuten, wenn sie wie klinisch indiziert durchgeführt wurden
• Die Patienten müssen Tumore haben, von denen festgestellt wurde, dass sie für eine Biopsie leicht zugänglich sind, und sie müssen bereit sein, serielle Biopsien durchführen zu lassen (mit einer dritten Biopsie bei Anzeichen einer Krankheitsprogression).

• Die Verabreichung von Atezolizumab und/oder Olaparib kann sich nachteilig auf die Schwangerschaft auswirken und stellt ein Risiko für den menschlichen Fötus dar, einschließlich Embryoletalität; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 5 Monate (150 Tage) nach der letzten Dosis des Studienwirkstoffs eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung in Kombination vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 5 Monate (150 Tage) nach Abschluss der Behandlung mit Atezolizumab und/oder Olaparib anzuwenden Verwaltung; Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 14 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung am Tag 1; postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter; Postmenopause ist definiert als:

  • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
  • Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
  • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation > 1 Jahr her
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation
  • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Der Proband ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten und hat kein unkontrolliertes Erbrechen oder gastrointestinale Störungen, die wahrscheinlich die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen
• Patienten, die von einer Monotherapie zu einer Kombinationstherapie wechseln, müssen nicht vollständig erneut gescreent werden, da sie gerade Tumoruntersuchungen und bereits Elektrokardiographien (EKGs) usw. zu Studienbeginn erhalten hätten; Sie müssen jedoch den Leistungsstatus, die Organfunktion und die Blutparameter erfüllen und dürfen keines der Ausschlusskriterien erfüllen

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, sind NICHT von dieser Studie ausgeschlossen, aber HIV-positive Patienten müssen:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • Eine CD4-Zellzahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei einem Standardtest auf Polymerase-Kettenreaktion (PCR).

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation, doppelter Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT) oder vorheriger solider Organtransplantation
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, mit Ausnahme der unten beschriebenen, wegen ihrer schlechten Prognose und weil sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde

• Patienten mit bekannter Malignität des primären Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatischen ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit asymptomatischer unbehandelter ZNS-Erkrankung können aufgenommen werden, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    • Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
    • Keine Metastasen in Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla, Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehapparats (Sehnerven und Chiasma)
    • Keine intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte, es sei denn, sie ist auf eine zuvor festgestellte Läsion beschränkt und sekundär zu Gamma Knife oder einem anderen gleichwertigen radiologischen Therapeutikum
    • Keine Vorgeschichte von Rückenmarksblutungen
    • Kein fortlaufender Bedarf an Dexamethason für ZNS-Erkrankungen; Patienten auf einer stabilen Dosis von Antikonvulsiva sind erlaubt
    • Keine neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie die folgenden erfüllt sind:

    • Röntgennachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Röntgenscreening-Studie
    • Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
    • Screening ZNS-Röntgenuntersuchung >= 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und >= 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib und Atezolizumab zurückzuführen sind; Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts
• Vorherige Behandlung mit einem PARP-Inhibitor oder einem Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Antikörper

• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung Schilddrüsenerkrankungen, Vaskulitis, Lichen Sklerose oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig, wenn sie genesen ist
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen eines größeren chirurgischen Eingriffs erholt haben; Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden; Die Patienten dürfen keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion ein geringes medizinisches Risiko darstellen; Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Berechnung Tomographie (HRCT)-Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einverständniserklärung verbietet und die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib und Atezolizumab das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben; Da nach der Behandlung der Mutter mit Olaparib und Atezolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Olaparib und Atezolizumab behandelt wird
• Irgendein immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis (irAE) vom Grad >= 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1
• Patienten mit aktiven Anfällen oder unkontrollierter Anfallsleiden in der Vorgeschichte, einschließlich fokaler oder generalisierter Anfälle innerhalb des letzten Jahres
• Patienten, die eine Behandlung mit einem RANKL-Inhibitor (z. Denosumab), die es vor der Behandlung mit Atezolizumab nicht absetzen können
• Ruhe-EKG mit korrigiertem QT (QTc) > 470 ms oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil); die erforderliche Auswaschphase vor Beginn von Olaparib beträgt 2 Wochen; Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Arzneimittelinformationsreferenz zu konsultieren. medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil); die erforderliche Auswaschphase vor dem Start von Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe; Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Arzneimittelinformationsreferenz zu konsultieren. medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet