BRCA変異非HER2陽性乳癌におけるオラパリブ単独またはアテゾリズマブとの併用試験

包含基準:

• 患者は組織学的に切除不能な局所進行性または転移性の非HER2陽性乳癌であり、既知のBRCA 1/2変異が存在することが証明されている必要があります。生殖細胞変異と体細胞変異の両方が許容されますが、体細胞変異は、腫瘍組織の腫瘍配列決定または血漿中の ctDNA のいずれかによって特定する必要があります。重要度が不明なBRCA変異を有する患者は許可されません
• -患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義されます（非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸）> = 20 mm（> = 2 cm ) 胸部 X 線による、または臨床検査による CT スキャン、MRI、またはキャリパーによる >= 10 mm (>= 1 cm)
• プラチナ療法を含む以前の化学療法は許可されています。 -患者は、研究開始前の4週間化学療法を受けてはならず、以前の化学療法（脱毛症以外）からの有害事象から=<グレード1の回復が必要です。 -患者は、研究治療開始前の6週間、ニトロソウレアまたはマイトマイシンCを服用していてはなりません
• 以前の放射線療法は許可されています。 -患者は、研究治療の開始前3週間以内に最小限の放射線療法（=全骨髄容積の5％未満）を受けてはなりません。それ以外の場合、患者は研究治療の開始前4週間以内に放射線療法（全骨髄容積の5％以上）を受けてはなりません。総骨髄容積の 50% 以上の放射線を以前に受けた患者は除外されます。
• 抗 CTLA-4 による以前の治療を受けた患者は、次の要件が満たされている場合に登録できます: 抗 CTLA-4 の最初の投与から 12 週間以上、最後の投与から 6 週間以上、および抗 CTLA-4 による重度の免疫関連の副作用 (国立がん研究所 [NCI] 有害事象共通用語基準 [CTCAE] グレード 3 および 4)
• -全身免疫抑制薬（プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子[抗TNF]剤を含むがこれらに限定されない）による治療は、以下が満たされている場合に許可されます：最低2週間前サイクル 1、1 日目。急性、低用量、全身免疫抑制薬（例えば、吐き気のためのデキサメタゾンの1回投与）を受けた患者が登録される場合があります。起立性低血圧または副腎皮質機能不全の患者に対するコルチコステロイドおよびミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用は許可されています
• -全身免疫刺激剤（インターフェロン[IFN]-アルファまたはインターロイキン[IL]-2を含むが、これらに限定されない）による前治療は、以下が満たされている場合に許可されます：薬物の最低4週間または5半減期（いずれか長い方) サイクル 1 の前、1 日目
• 症候性高カルシウム血症のためにビスフォスフォネート療法を受けている患者は許可されません。 -他の理由（骨転移または骨粗鬆症など）によるビスフォスフォネート療法の使用は許可されています
• 以前のホルモン療法は許可されています。 -患者は、乳がんのホルモン療法を受けてはならない 研究治療の開始前の2週間であり、これらの治療に関連する有害事象からの回復=<グレード1でなければなりません（脱毛症以外）
• 以前の実験的 (食品医薬品局 [FDA] が承認していない) 療法および免疫療法は許可されています。 -患者は、研究治療の開始前の4週間これらの治療を受けてはならず、これらの治療の有害事象（脱毛症以外）からの回復=<グレード1でなければなりません。 -PARP阻害剤または抗PD-1 /抗PD-L1抗体による前治療は許可されていません
• その他の治療法（例： サイクリン依存性キナーゼ [CDK] 阻害剤などの標的療法): 患者はグレード 1 の薬物関連毒性まで回復している必要があります。薬の半減期の 5 倍に相当する合計期間または 28 日間のいずれか短い方の期間、治療を完了している必要があります。
• 年齢 >= 18 歳。 18歳未満の患者におけるオラパリブとアテゾリズマブの併用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できません。したがって、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児科試験の対象となります
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• 6か月以上の平均余命
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 白血球 >= 3,000/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• ヘモグロビン >= 8 g/dL
• -総ビリルビン=<1.5 x正常上限（ULN）（ただし、血清ビリルビンレベル=<3 x ULNの既知のギルバート病の患者が登録される場合があります）
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 2.5 x 正常上限 (ULN) 肝転移がない場合; =< 5 x 上限 ULN 肝転移が存在する場合
• -アルカリホスファターゼ = < 2.5 x ULN (=< 5 x ULN 文書化された肝臓への関与または骨転移がある患者の場合)
• クレアチニンクリアランス >= 51 mL/分/1.73 m^2 作成者: Cockcroft-Gault
• 国際正規化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）=< 1.5 x ULN（これは、治療的抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。低分子量ヘパリンまたはワルファリンなどの治療的抗凝固療法を受けている患者は、安定した用量で）
• -骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）を示唆する特徴はありません 臨床的に示されているように実行された場合、末梢血塗抹標本
• -患者は、生検のために容易にアクセスできると判断された腫瘍を持っている必要があり、連続生検を喜んで受けなければなりません（病気の進行の証拠に応じて3回目の生検を行います）

• アテゾリズマブおよび/またはオラパリブの投与は、妊娠に悪影響を及ぼし、胚致死を含むヒト胎児にリスクをもたらす可能性があります。 -出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および研究薬剤の最後の投与後少なくとも5か月（150日）の間、非常に効果的な避妊薬を使用することに同意する必要があります。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、担当の医師にすぐに知らせる必要があります。 -このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびアテゾリズマブおよび/またはオラパリブの完了後少なくとも5か月（150日）の間、2つの非常に効果的な避妊方法を組み合わせて使用​​することに同意する必要があります管理; -出産の可能性のある女性：研究治療の14日以内に血清妊娠検査が陰性であり、1日目の治療前に確認された;閉経後または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠;閉経後は次のように定義されます。

  • 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経
  • 50歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル
  • 最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
  • -最後の月経からの間隔が1年を超える化学療法誘発閉経
  • 外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• -被験者は経口薬を飲み込んで保持することができ、研究薬の吸収を妨げる可能性のある制御されていない嘔吐または胃腸障害を持っていません
• 単剤療法から併用療法に移行する患者は、完全に再スクリーニングする必要はありません。腫瘍の評価を行ったばかりで、すでにベースラインの心電図 (ECG) などを取得しているからです。ただし、パフォーマンスステータス、臓器機能、および血液パラメータを満たす必要があり、除外基準を満たさない必要があります

• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性の患者はこの研究から除外されませんが、HIV 陽性患者は以下を持っている必要があります。

  • 高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の安定したレジメン
  • 日和見感染症の予防のための抗生物質または抗真菌剤の併用は必要ありません
  • CD4 数が 250 細胞/mcL を超え、標準的なポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) ベースの検査で HIV ウイルス負荷が検出されない

除外基準:

• -以前に同種骨髄移植、二重臍帯血移植（dUCBT）または以前の固形臓器移植を受けた患者
• 既知の脳転移を有する患者は、予後が悪く、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全をしばしば発症するため、以下に記載されている場合を除き、この臨床試験から除外する必要があります。

• 既知の中枢神経系（CNS）悪性腫瘍または症候性CNS転移を有する患者は除外されますが、次の例外があります。

  • 次のすべての基準が満たされている場合、無症候性の未治療の CNS 疾患の患者が登録される場合があります。

    • -CNS以外の評価可能または測定可能な疾患
    • 脳幹、中脳、脳橋、延髄、小脳、または視神経（視神経と視交叉）から10mm以内に転移がない
    • -以前に指摘された病変内に限定され、ガンマナイフまたは別の同等の放射線治療に続発しない限り、頭蓋内出血の病歴はありません
    • 脊髄出血歴なし
    • 中枢神経系疾患に対するデキサメタゾンの継続的な必要性はありません。一定量の抗けいれん薬を服用している患者は許可されます
    • -サイクル1、1日目前の28日以内に脳神経外科的切除または脳生検はありません

  • 上記のすべての基準に加えて、以下が満たされている場合、無症候性の治療を受けている CNS 転移を有する患者が登録される可能性があります。

    • -CNSに向けられた治療の完了時の改善のX線写真の実証、およびCNSに向けられた治療の完了とスクリーニングX線撮影研究との間の中間の進行の証拠なし
    • -サイクル1、1日目の前28日以内に定位放射線または全脳放射線なし
    • -中枢神経系の放射線検査のスクリーニング 放射線療法の完了から4週間以上、コルチコステロイドの中止から2週間以上
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品または他の組換えヒト抗体に対する既知の過敏症
• -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴
• -オラパリブおよびアテゾリズマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴;オラパリブまたは製品の賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症のある患者
• PARP阻害剤または抗PD-1 /抗PD-L1抗体による前治療

• -アクティブなウイルス性、アルコール性、またはその他の肝炎を含む、既知の臨床的に重要な肝疾患;肝硬変;脂肪肝;遺伝性肝疾患

  • -過去または解決されたB型肝炎感染の患者（B型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陰性であり、抗HBc [B型肝炎コア抗原に対する抗体]抗体検査が陽性であると定義）は適格です
  • C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、PCRでHCV RNAが陰性の場合にのみ適格です

• -全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギランバレー症候群、多発性硬化症、自己免疫を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴またはリスク甲状腺疾患、血管炎、苔癬硬化症、または糸球体腎炎

  • -安定した用量の甲状腺置換ホルモンで自己免疫性甲状腺機能低下症の病歴がある患者は適格かもしれません
  • -安定したインスリンレジメンで制御された1型糖尿病の患者は適格かもしれません

  • 湿疹、乾癬、皮膚症状のみを伴う慢性単純性白斑の患者 (例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます) は、以下の条件を満たす場合に許可されます。

    • 乾癬患者は、眼症状を除外するためにベースラインの眼科検査を受ける必要があります
    • 発疹は体表面積の 10% 未満でなければなりません (BSA)
    • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所ステロイドのみが必要です (例: ヒドロコルチゾン 2.5%、酪酸ヒドロコルチゾン 0.1%、フルオシノロン 0.01%、デソニド 0.05%、ジプロピオン酸アルクロメタゾン 0.05%)。
    • -過去12か月以内に基礎疾患の急性増悪がない（ソラレンと紫外線A照射[PUVA]、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤を必要としない;高効力または経口ステロイド）
• -特発性肺線維症、肺炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎など）の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠; -放射線分野での放射線肺炎の病歴（線維症）は、回復した場合に許可されます
• -サイクル1、1日目の前の28日以内の主要な外科的処置および患者は、主要な手術の影響から回復している必要があります。研究の過程で大規模な外科的処置が必要になると予想される

• -サイクル1、1日目の前4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、または研究中にそのような弱毒生ワクチンが必要になると予想される、およびアテゾリズマブの最後の投与後最大5か月

  • インフルエンザの予防接種は、インフルエンザの流行期（10 月から 3 月頃）にのみ行う必要があります。 -患者は、サイクル1、1日目の4週間前、または研究中のいつでも、弱毒生インフルエンザワクチンを受けてはなりません
• 患者は、重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動性で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと考えられています。例としては、制御されていない心室性不整脈、最近（3 か月以内）の心筋梗塞、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、高解像度で計算された広範な間質性両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。 -トモグラフィー（HRCT）スキャンまたはインフォームドコンセントの取得を禁止し、研究要件の遵守を制限する精神障害
• オラパリブとアテゾリズマブには催奇形性または流産作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。オラパリブとアテゾリズマブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がオラパリブとアテゾリズマブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• -以前の免疫療法を受けている間のグレード3以上の免疫関連有害事象（irAE）、または未解決のirAE >グレード1
• -活動的な発作または制御不能な発作障害の病歴のある患者 過去1年以内の焦点または全般発作を含む
• RANKL阻害剤による治療が必要な患者（例： アテゾリズマブによる治療前に中止できない患者
• -補正されたQT（QTc）> 470ミリ秒またはQT延長症候群の家族歴のある安静時心電図
• -既知の強力なCYP3A阻害剤の併用（例： イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル) または中程度の CYP3A 阻害剤 (例: シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル);オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医薬品情報リファレンスを定期的に参照することが重要です。 Physicians' Desk Reference などの医療参考書もこの情報を提供する場合があります。登録/インフォームドコンセント手順の一環として、患者は他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合の対処方法についてカウンセリングを受けます。ハーブ製品
• 既知の強力なものの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導物質 (例: ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル);オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールの場合は 5 週間、その他の薬剤の場合は 3 週間です。これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医薬品情報リファレンスを定期的に参照することが重要です。 Physicians' Desk Reference などの医療参考書もこの情報を提供する場合があります。登録/インフォームドコンセント手順の一環として、患者は他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合の対処方法についてカウンセリングを受けます。ハーブ製品
• -研究治療の開始前4週間以内の重度の感染症、感染症の合併症による入院、菌血症、または重度の肺炎を含むが、これらに限定されない
• -研究治療の開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療。 -予防的抗生物質を受けている患者（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は研究に適格です