Test de l'olaparib seul ou en association avec l'atezolizumab dans le cancer du sein mutant BRCA non HER2-positif

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un cancer du sein non résécable localement avancé ou métastatique non résécable documenté histologiquement et une mutation BRCA 1/2 connue présente ; les mutations germinales et somatiques sont acceptables, mais les mutations somatiques doivent être identifiées soit par séquençage tumoral du tissu tumoral, soit par ADNc dans le plasma ; les patients porteurs de mutations BRCA de signification inconnue ne sont pas autorisés
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) par radiographie pulmonaire ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec tomodensitométrie, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique
• Une chimiothérapie antérieure est autorisée, y compris une thérapie à base de platine ; les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie pendant 4 semaines avant le début du traitement à l'étude et doivent avoir récupéré = < grade 1 de tout événement indésirable d'une chimiothérapie antérieure (autre que l'alopécie) ; les patients ne doivent pas avoir eu de nitrosourées ou de mitomycine C pendant 6 semaines avant le début du traitement à l'étude
• Une radiothérapie antérieure est autorisée ; les patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie minimale (=< 5 % de leur volume total de moelle) dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; sinon, les patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie (> 5 % de leur volume total de moelle) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; les patients qui ont reçu une radiothérapie antérieure à 50 % ou plus de leur volume total de moelle seront exclus
• Les patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-CTLA-4 peuvent être inclus, à condition que les conditions suivantes soient remplies : minimum de 12 semaines à compter de la première dose d'anti-CTLA-4 et > 6 semaines à compter de la dernière dose, et aucun antécédent de effets indésirables sévères liés au système immunitaire des anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grade 3 et 4)
• Le traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) est autorisé, à condition que les conditions suivantes soient remplies : au moins 2 semaines avant au cycle 1, jour 1 ; les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits ; l'utilisation de corticostéroïdes et de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée
• Un traitement préalable avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]-alpha ou l'interleukine [IL]-2) est autorisé, à condition que les conditions suivantes soient remplies : au moins 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament ( selon la durée la plus longue) avant le cycle 1, jour 1
• Les patients prenant un traitement par bisphosphonates pour une hypercalcémie symptomatique ne sont PAS autorisés ; l'utilisation d'un traitement par bisphosphonates pour d'autres raisons (par exemple, métastases osseuses ou ostéoporose) est autorisée
• Une hormonothérapie préalable est autorisée ; les patientes ne doivent pas avoir reçu d'hormonothérapie pour le cancer du sein pendant 2 semaines avant le début du traitement à l'étude et doivent être guéries = < grade 1 de tout événement indésirable lié à ces thérapies (autre que l'alopécie)
• Les thérapies et immunothérapies expérimentales antérieures (non approuvées par la Food and Drug Administration [FDA]) sont autorisées ; les patients ne doivent pas avoir reçu ces thérapies pendant 4 semaines avant le début du traitement à l'étude et doivent avoir récupéré = < grade 1 de tout événement indésirable de ces thérapies (autre que l'alopécie) ; un traitement préalable avec un inhibiteur de PARP ou un anticorps anti-PD-1/anti-PD-L1 n'est PAS autorisé
• D'autres thérapies (par ex. thérapie ciblée telle que les inhibiteurs de la kinase dépendante de la cycline [CDK]) ; ils doivent avoir terminé le traitement pendant une durée totale équivalente à 5 demi-vies du médicament ou 28 jours, selon la période la plus courte
• Âge >= 18 ans. Aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'olaparib en association avec l'atezolizumab chez les patients âgés de moins de 18 ans ; par conséquent, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 6 mois
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 8 g/dL
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (cependant, les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique = < 3 x LSN peuvent être inscrits)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques ; =< 5 x LSN supérieure si présence de métastases hépatiques
• Phosphatase alcaline =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique documentée ou des métastases osseuses)
• Clairance de la créatinine >= 51 mL/min/1,73 m^2 par Cockcroft-Gault
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique, telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine, doivent être à dose stable)
• Aucun signe évocateur d'un syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) sur le frottis sanguin périphérique lorsqu'il est effectué selon les indications cliniques
• Les patients doivent avoir des tumeurs déterminées pour être facilement accessibles pour la biopsie et doivent être disposés à subir des biopsies en série (avec une troisième biopsie en cas de preuve de la progression de la maladie)

• L'administration d'atezolizumab et/ou d'olaparib peut avoir un effet indésirable sur la grossesse et présente un risque pour le fœtus humain, notamment de létalité embryonnaire ; les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 5 mois (150 jours) après la dernière dose de l'agent de l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces en combinaison avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 5 mois (150 jours) après la fin de l'atezolizumab et/ou de l'olaparib administration; femmes en âge de procréer : test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement au jour 1 ; ménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer ; la post-ménopause est définie comme :

  • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
  • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
  • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an
  • Ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
  • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Le sujet est capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et n'a pas de vomissements incontrôlés ou de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
• Les patients passant d'une monothérapie à une thérapie combinée n'ont pas besoin d'être entièrement redépistés, car ils auraient juste eu des évaluations de la tumeur et auraient déjà eu des électrocardiographies (ECG) de base, etc. ; cependant, ils doivent respecter l'état de performance, la fonction des organes et les paramètres sanguins et ne répondre à aucun des critères d'exclusion

• Les patients positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont PAS exclus de cette étude, mais les patients séropositifs doivent avoir :

  • Un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART)
  • Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes
  • Un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et une charge virale VIH indétectable sur un test standard basé sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR)

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse, une double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT) ou une greffe d'organe solide
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique, à l'exception de ceux décrits ci-dessous, en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.

• Les patients présentant une tumeur maligne primaire connue du système nerveux central (SNC) ou des métastases symptomatiques du SNC sont exclus, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients atteints d'une maladie du SNC asymptomatique non traitée peuvent être recrutés, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

    • Maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC
    • Aucune métastase du tronc cérébral, du mésencéphale, du pont, de la moelle épinière, du cervelet ou à moins de 10 mm de l'appareil optique (nerfs optiques et chiasma)
    • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne à moins qu'elle ne soit confinée dans une lésion précédemment notée et secondaire au couteau gamma ou à un autre traitement radiologique équivalent
    • Aucun antécédent d'hémorragie médullaire
    • Aucune exigence continue de dexaméthasone pour les maladies du SNC ; les patients recevant une dose stable d'anticonvulsivants sont autorisés
    • Aucune résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1

  • Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC traitées peuvent être recrutés, à condition que tous les critères énumérés ci-dessus soient remplis ainsi que les suivants :

    • Démonstration radiographique d'amélioration à la fin du traitement dirigé sur le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé sur le SNC et l'étude radiographique de dépistage
    • Aucun rayonnement stéréotaxique ou rayonnement du cerveau entier dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1
    • Étude radiographique de dépistage du SNC >= 4 semaines après la fin de la radiothérapie et >= 2 semaines après l'arrêt des corticostéroïdes
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'olaparib et à l'atezolizumab ; les patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit
• Traitement antérieur avec tout inhibiteur de PARP ou tout anticorps anti-PD-1/anti-PD-L1

• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et maladie héréditaire du foie

  • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles
  • Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC

• Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjogren, paralysie de Bell, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, maladie auto-immune maladie thyroïdienne, vascularite, lichen sclérose ou glomérulonéphrite

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure les manifestations oculaires
    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, fluocinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'alclométasone 0,05 %)
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; forte puissance ou stéroïdes oraux)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique ; des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés s'ils sont guéris
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1 et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute intervention chirurgicale majeure ; anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude

• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab

  • La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars); les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment pendant l'étude
• Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée ; les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur des calculs à haute résolution tomographie (HRCT) ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé et limiterait le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'olaparib et l'atezolizumab peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par olaparib et atezolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par olaparib et atezolizumab
• Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade antérieur >= 3 lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIir non résolu > grade 1
• Patients ayant des crises actives ou des antécédents de troubles épileptiques non contrôlés, y compris des crises focales ou généralisées au cours de la dernière année
• Patients nécessitant un traitement par un inhibiteur de RANKL (par ex. denosumab) qui ne peuvent pas l'arrêter avant le traitement par l'atezolizumab
• ECG de repos avec QT corrigé (QTc) > 470 msec ou antécédents familiaux de syndrome du QT long
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil); la période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 2 semaines ; les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement un référentiel d'information sur les médicaments fréquemment mis à jour ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, efavirenz, modafinil); la période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents ; les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement un référentiel d'information sur les médicaments fréquemment mis à jour ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude