Prueba de olaparib solo o en combinación con atezolizumab en cáncer de mama no HER2 positivo con mutación BRCA

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un cáncer de mama no HER2 positivo no resecable localmente avanzado o metastásico documentado histológicamente y una mutación BRCA 1/2 conocida presente; tanto las mutaciones de la línea germinal como las somáticas son aceptables, sin embargo, las mutaciones somáticas deben identificarse mediante secuenciación tumoral del tejido tumoral o ctDNA en plasma; No se permiten pacientes con mutaciones BRCA de significado desconocido.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografía de tórax o >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores por examen clínico
• Se permite la quimioterapia previa, incluida la terapia con platino; los pacientes no deben haber recibido quimioterapia durante las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y deben tener una recuperación = < grado 1 de cualquier evento adverso de cualquier quimioterapia anterior (aparte de la alopecia); los pacientes no deben haber tomado nitrosoureas o mitomicina C durante las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Se permite la radioterapia previa; los pacientes no deben haber recibido radioterapia mínima (=< 5 % del volumen total de su médula) dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; de lo contrario, los pacientes no deben haber recibido radioterapia (> 5 % del volumen total de su médula) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; Se excluirán los pacientes que hayan recibido radiación previa al 50 % o más del volumen total de su médula.
• Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4, siempre que cumplan los siguientes requisitos: mínimo de 12 semanas desde la primera dosis de anti-CTLA-4 y > 6 semanas desde la última dosis, y sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario de anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 3 y 4)
• Se permite el tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]), siempre que se cumpla lo siguiente: mínimo de 2 semanas antes al ciclo 1, día 1; se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas); se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical
• Se permite el tratamiento previo con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-alfa o interleucina [IL]-2), siempre que se cumpla lo siguiente: mínimo de 4 semanas o 5 semividas del fármaco ( lo que sea más largo) antes del ciclo 1, día 1
• Los pacientes que toman terapia con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática NO están permitidos; se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. ej., metástasis ósea u osteoporosis)
• Se permite la terapia hormonal previa; los pacientes no deben haber recibido terapia hormonal para el cáncer de mama durante las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y deben tener una recuperación = < grado 1 de cualquier evento adverso relacionado con estas terapias (aparte de la alopecia)
• Se permiten terapias e inmunoterapias experimentales previas (no aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA]); los pacientes no deben haber recibido estas terapias durante las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y deben tener una recuperación =< grado 1 de cualquier evento adverso de estas terapias (aparte de la alopecia); NO se permite el tratamiento previo con cualquier inhibidor de PARP o cualquier anticuerpo anti-PD-1/anti-PD-L1
• Otras terapias (por ej. terapia dirigida, como los inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina [CDK]): los pacientes deben haberse recuperado a =< toxicidad relacionada con el fármaco de grado 1; deben haber completado la terapia por un total de duración equivalente a 5 vidas medias del medicamento o 28 días, lo que sea más corto
• Edad >= 18 años. Actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de olaparib en combinación con atezolizumab en pacientes < 18 años de edad; por lo tanto, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 6 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN) (sin embargo, se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica =< 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepática; =< 5 x ULN superior si hay metástasis en el hígado
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático documentado o metástasis óseas)
• Depuración de creatinina >= 51 ml/min/1,73 m ^ 2 por Cockcroft-Gault
• Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica, como heparina de bajo peso molecular o warfarina, deben ser en una dosis estable)
• Sin características sugestivas de síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) en el frotis de sangre periférica cuando se realiza como está clínicamente indicado
• Los pacientes deben tener tumores que se determine que son de fácil acceso para la biopsia y deben estar dispuestos a someterse a biopsias en serie (con una tercera biopsia ante la evidencia de progresión de la enfermedad)

• La administración de atezolizumab y/u olaparib puede tener un efecto adverso sobre el embarazo y supone un riesgo para el feto humano, incluida la embrioletalidad; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 5 meses (150 días) después de la última dosis del agente del estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar dos formas anticonceptivas altamente efectivas en combinación antes del estudio, durante la participación en el estudio y durante al menos 5 meses (150 días) después de completar atezolizumab y/u olaparib administración; mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1; posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil; posmenopáusica se define como:

  • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
  • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
  • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año
  • Menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación
  • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• El sujeto es capaz de tragar y retener la medicación oral y no tiene emesis incontrolada o trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción de la medicación del estudio.
• Los pacientes que pasan de la monoterapia a la terapia de combinación no tienen que volver a someterse a exámenes de detección completos, ya que solo se les habrían realizado evaluaciones del tumor y ya se les habrían realizado electrocardiografías (ECG) de referencia, etc.; sin embargo, deben cumplir con el estado funcional, la función de los órganos y los parámetros sanguíneos y no cumplir con ninguno de los criterios de exclusión.

• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) NO están excluidos de este estudio, pero los pacientes positivos para el VIH deben tener:

  • Un régimen estable de terapia antirretroviral de gran actividad (HAART)
  • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
  • Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral de VIH indetectable en una prueba estándar basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

Criterio de exclusión:

• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea, trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT) o trasplante previo de órgano sólido
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico, excepto los que se describen a continuación, debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.

• Se excluyen los pacientes con cáncer primario conocido del sistema nervioso central (SNC) o metástasis sintomáticas del SNC, con las siguientes excepciones:

  • Se pueden inscribir pacientes con enfermedad del SNC asintomática no tratada, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

    • Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC
    • Sin metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma)
    • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal a menos que esté confinada dentro de una lesión previamente notada y secundaria a bisturí de rayos gamma u otro tratamiento radiológico equivalente
    • Sin antecedentes de hemorragia medular
    • No hay requerimiento continuo de dexametasona para la enfermedad del SNC; se permiten pacientes con una dosis estable de anticonvulsivos
    • Sin resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1

  • Se pueden inscribir pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios enumerados anteriormente, así como los siguientes:

    • Demostración radiográfica de mejoría al completar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
    • Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1
    • Estudio radiográfico de detección del SNC >= 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y >= 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib y atezolizumab; pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto
• Tratamiento previo con cualquier inhibidor de PARP o cualquier anticuerpo anti-PD-1/anti-PD-L1

• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad autoinmune enfermedad tiroidea, vasculitis, liquen esclerosis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección; se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) si se recupera
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1 y los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor; anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo); los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, el día 1 o en cualquier momento durante el estudio
• Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada; los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en alta resolución computarizada tomografía computarizada (HRCT) o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado y limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque olaparib y atezolizumab tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con olaparib y atezolizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con olaparib y atezolizumab.
• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de grado >= 3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > grado 1 no resuelto
• Pacientes con convulsiones activas o antecedentes de trastorno convulsivo no controlado, incluidas convulsiones focales o generalizadas en el último año
• Pacientes que requieren tratamiento con un inhibidor de RANKL (p. denosumab) que no pueden suspenderlo antes del tratamiento con atezolizumab
• ECG en reposo con QT corregido (QTc) > 470 ms o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo); el período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas; debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia de información sobre medicamentos que se actualice con frecuencia; los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• El uso concomitante de conocidos fuertes (por ejemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo); el período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes; debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia de información sobre medicamentos que se actualice con frecuencia; los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.