Kokeilu metronomisella pieniannoksisella treosulfaanilla, pioglitatsonilla ja klaritromysiinillä verrattuna standardihoitoon NSCLC:ssä (ModuLung)

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake
• Kyky noudattaa protokollaa
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Mitattavissa oleva sairaus, RECIST v1.1:n määrittelemä
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti pitkälle edennyt tai metastaattinen (ts. vaihe IIIB, joka ei kelpaa lopulliseen kemoradioterapiaan, vaihe IV tai uusiutuva) NSCLC (Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC] -määritysjärjestelmän mukaisesti);
• Sairauden eteneminen aiemman platinaa sisältävän hoito-ohjelman aikana tai sen jälkeen paikallisesti edenneen, leikkauskelvottoman/leikkaamattoman tai metastaattisen NSCLC:n hoitoon tai taudin uusiutuminen 6 kuukauden sisällä platinapohjaisella adjuvantti-/neoadjuvanttihoito-ohjelmalla
• Enintään 2 sytotoksista kemoterapia-ohjelmaa
• Potilaat, jotka ovat edenneet ensilinjan EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoidon aikana tai sen jälkeen tai jotka eivät siedä erlotinibi-, gefitinibi- tai muuta EGFR-TKI-hoitoa, voidaan ottaa mukaan.
• Potilaat, jotka ovat edenneet krisotinibi- tai muu ALK-estäjähoidon aikana tai sen jälkeen tai jotka eivät siedä sitä
• Aiemman systeemisen syövän vastaisen hoidon viimeinen annos on oltava annettu ≥ 21 päivää ennen satunnaistamista (≥ 14 päivää vinorelbiinille tai muille vinka-alkaloideille tai gemsitabiinille).
• Viimeisen annoksen millä tahansa tutkimusaineella on oltava päättynyt ≥ 28 päivää ennen satunnaistamista.
• Aikaisempi sädehoito on sallittu, jos sen kaikista toksisista vaikutuksista on toipunut ja viimeisen jakeen ja satunnaistamisen välillä on ≥ 7 päivää.
• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta määritellään seuraavasti (enintään 14 päivää ennen tutkimushoitoa): Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 solua/μL (ilman granulosyyttikolonystimuloivan tekijän tukea 2 viikon sisällä näytteenotosta), valkosolut (WBC) määrät > 2500/μL ja < 15000/μL, lymfosyyttien määrä ≥ 500/μL, verihiutalemäärä ≥ 100 000/μL (ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä näytteenotosta), hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl. Verensiirto tai erytropoieettinen hoito on sallittu.
• Maksan toimintakokeet, jotka täyttävät yhden seuraavista kriteereistä: aspartaattitransaminaasi (AST) tai alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN, normaali alkalinen fosfataasi tai AST ja ALT ≤ 1,5 × ULN yhdessä alkalisen fosfataasin kanssa > 2,5 × ULN; Seerumin bilirubiini ≤ 1,0 × ULN. Potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin tauti, seerumin bilirubiinitason on oltava ≤ 3 × ULN.
• Protrombiiniaika – kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, ilman antikoagulantteja. Potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulaatiota, on oltava vakaalla annoksella vähintään 1 viikon ajan ennen satunnaistamista.
• Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille ja miespotilaille, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, suostumus (potilaan ja/tai kumppanin toimesta) erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön (esim. kirurginen sterilointi, luotettava estemenetelmä, ehkäisypillereitä tai ehkäisyhormonia) implantit) ja jatkamaan sen käyttöä 6 kuukauden ajan yhdistetyn modulaarisen hoidon viimeisen annoksen jälkeen.
• Potilaiden on täytynyt toipua kaikista aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista, lukuun ottamatta kaljuutta.

Poissulkemiskriteerit:

Syöpäkohtaiset poissulkemiskriteerit

• Tunnetut aktiiviset tai hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit: Ei etäpesäkkeitä aivorungossa, väliaivoissa, ponsissa, ydinytimessä, pikkuaivoissa tai enintään 10 mm optisesta laitteesta. Radiografinen osoitus parantumisesta keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä, eikä näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä
• Anamneesi kallonsisäinen verenvuoto
• Jatkuva deksametasonin tarve keskushermoston sairauksiin
• Stereotaktinen säteily tai kokoaivosäteily 28 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1
• Keskushermoston seulontakuvaus ≥ 4 viikkoa sädehoidon päättymisestä ja ≥ 2 viikkoa kortikosteroidihoidon lopettamisesta
• Selkäytimen kompressio, jota ei ole lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä tai aiemmin diagnosoitu ja hoidettu selkäytimen kompressio, joka ei ole ollut kliinisesti stabiili ≥ 2 viikkoon ennen satunnaistamista
• Leptomeningeaalinen sairaus
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä
• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu: potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaalla hoito-ohjelmalla tutkimukseen saapuessaan. Palliatiiviseen sädehoitoon soveltuvat oireenmukaiset leesiot tulee hoitaa ennen ilmoittautumista. Oireettomat metastaattiset leesiot, joiden lisäkasvu todennäköisesti aiheuttaisi toiminnallisia puutteita tai vaikeasti hoidettavissa olevaa kipua, tulee harkita paikallista hoitoa ennen osallistumista.
• Hyperkalsemia (Ca > 1,5 mmol/L ionisoitua kalsiumia tai Ca > 12 mg/dL tai korjattu seerumin kalsium > ULN) tai oireinen hyperkalsemia, joka vaatii jatkuvaa bisfosfonaattihoitoa tai denosumabia. Potilaat, jotka saavat bisfosfonaattihoitoa tai denosumabia erityisesti luustosairauksien ehkäisemiseksi ja joilla ei ole aiemmin ollut kliinisesti merkittävää hyperkalsemiaa, ovat kelvollisia.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin NSCLC 5 vuoden aikana ennen satunnaistamista, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski ja joita hoidettiin parantavalla tuloksella

Yleiset poissulkemiskriteerit

• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien pneumoniitti), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus
• Seerumin albumiini < 2,5 g/dl
• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B-virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV, ovat kelvollisia. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
• Merkittävä hallitsematon samanaikainen sairaus, joka voi vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan, mukaan lukien merkittävä maksasairaus
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista, epästabiilit rytmihäiriöt tai epästabiili angina pectoris.
• Tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 %. Potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, joka ei täytä yllä olevia kriteerejä, tai LVEF < 50 %, on oltava vakaassa lääkehoidossa.
• Tuberkuloosi
• Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista
• suun kautta tai suonensisäisesti annettavat antibiootit 2 viikon sisällä ennen satunnaistamista
• Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista tai oletettu tarve suurelle kirurgiselle toimenpiteelle tutkimuksen aikana muulle kuin diagnoosille
• Aiempi hoito nivolumabilla
• Asteen ≥ 2 perifeerinen neuropatia National Cancer Instituten yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien (NCI CTC AE) v4.0 kriteerien mukaisesti
• Potilaat, joille tehdään dialyysihoitoa tai kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min, määriteltynä ruokavalion muutoksen munuaissairauksien tutkimuskriteerien (MDRD) mukaisesti
• Potilaat, joilla on hallitsematon verenpainetauti (hengitystaajuus jatkuvasti > 140/90 mm Hg)
• Samanaikainen hoito toisella tutkimusaineella tai samanaikainen syöpähoito tämän tutkimuksen ulkopuolella

Tutkimuslääkkeisiin liittyvät poissulkemiskriteerit

• Sydämen vajaatoiminta > New York Heart Association (NYHA) 1, QT-ajan pidentyminen, kammion rytmihäiriöt, torsade de pointes
• Kreatiniini > 1,5 mg/dl
• krooninen hypokalsemia
• HIV-infektio, joka vaatii virostaattista hoitoa
• aiempi tai nykyinen virtsarakon syöpä, potilaat, joilla on virtsarakon syövän riskitekijöitä (kuten altistuminen aromaattisille amiineille tai raskaat tupakanpolttoajat) tai tuntemattoman alkuperän makrohematuria
• Tunnettu maha-suolikanavan häiriö, mukaan lukien imeytymishäiriö tai aktiivinen mahahaava, joka saattaa häiritä tutkimuslääkkeen suun kautta ottamista ja imeytymistä
• Autoimmuunisairaus, oireinen interstitiaalinen keuhkosairaus, systeeminen immunosuppressio, aiempi hoito T-solujen kostimulaatiolla tai tarkistuspisteeseen kohdistetulla aineella