Испытание с метрономными низкими дозами треосульфана, пиоглитазона и кларитромицина в сравнении со стандартным лечением при НМРЛ (ModuLung)

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия
• Умение соблюдать протокол
• Возраст ≥ 18 лет
• Поддающееся измерению заболевание, как определено RECIST v1.1
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический (т. е. стадия IIIB, не подходящая для радикальной химиолучевой терапии, стадия IV или рецидивирующий) НМРЛ (согласно системе стадирования Международного союза по борьбе с раком/Американского объединенного комитета по раку [UICC/AJCC]);
• Прогрессирование заболевания во время или после лечения местнораспространенным, нерезектабельным/неоперабельным или метастатическим НМРЛ по схеме, содержащей платину, или рецидив заболевания в течение 6 месяцев после лечения адъювантной/неоадъювантной схемой на основе платины
• Не более 2 схем цитотоксической химиотерапии
• Могут быть включены пациенты с прогрессированием во время или после лечения ингибитором тирозинкиназы EGFR (TKI) в первой линии или с непереносимостью лечения эрлотинибом, гефитинибом или другим TKI EGFR.
• Пациенты с прогрессированием во время или после или с непереносимостью лечения кризотинибом или другим ингибитором ALK
• Последняя доза предшествующей системной противораковой терапии должна быть введена за ≥ 21 дня до рандомизации (≥ 14 дней для винорелбина или других алкалоидов барвинка или гемцитабина).
• Прием последней дозы любого из исследуемых препаратов должен быть завершен за ≥ 28 дней до рандомизации.
• Предварительная лучевая терапия допускается при условии выздоровления от любых ее токсических эффектов и ≥ 7 дней между последней фракцией и рандомизацией.
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующим (максимум за 14 дней до исследуемого лечения): абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500 клеток/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель после отбора проб), лейкоциты (лейкоциты) количество > 2 500/мкл и < 15 000/мкл, количество лимфоцитов ≥ 500/мкл, количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (без переливания в течение 2 недель после взятия проб), гемоглобин ≥ 9,0 г/дл. Допускается трансфузионное или эритропоэтическое лечение.
• Функциональные пробы печени, отвечающие одному из следующих критериев: аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН, с нормальной щелочной фосфатазой или АСТ и АЛТ ≤ 1,5 × ВГН в сочетании с щелочной фосфатазой > 2,5 × ВГН; Билирубин сыворотки ≤ 1,0 × ВГН. У пациентов с известной болезнью Жильбера уровень билирубина в сыворотке должен быть ≤ 3 × ВГН.
• Протромбиновое время - международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, без антикоагулянтов. Пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны находиться на стабильной дозе в течение как минимум 1 недели до рандомизации.
• Для женщин-пациентов детородного возраста и мужчин-пациентов с партнерами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной формы контрацепции (например, хирургическая стерилизация, надежный барьерный метод, противозачаточные таблетки или противозачаточный гормон) имплантаты) и продолжать его использование в течение 6 месяцев после последней дозы комбинированного модульного лечения.
• Пациенты должны вылечиться от всех острых токсических эффектов предыдущей терапии, за исключением алопеции.

Критерий исключения:

Критерии исключения, специфичные для рака

• Известные активные или нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с историей леченных бессимптомных метастазов в ЦНС имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям: отсутствие метастазов в ствол головного мозга, средний мозг, мост, продолговатый мозг, мозжечок или в пределах 10 мм оптического аппарата. Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
• Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе
• Постоянная потребность в дексаметазоне при заболеваниях ЦНС
• Стереотаксическое облучение или облучение всего головного мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1
• Скрининговая визуализация ЦНС через ≥ 4 недель после завершения лучевой терапии и ≥ 2 недель после прекращения приема кортикостероидов
• Сдавление спинного мозга без окончательного лечения хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией или ранее диагностированное и вылеченное сдавление спинного мозга, которое не было клинически стабильным в течение ≥ 2 недель до рандомизации
• Лептоменингиальная болезнь
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью: пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование. Симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Бессимптомные метастатические поражения, дальнейший рост которых, вероятно, вызовет функциональные нарушения или непреодолимую боль, следует рассматривать для локо-регионарной терапии до включения в исследование.
• Гиперкальциемия (Ca > 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Ca > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая непрерывной терапии бисфосфонатами или деносумабом. Пациенты, которые получают терапию бисфосфонатами или деносумаб специально для предотвращения скелетных событий и без истории клинически значимой гиперкальциемии, имеют право на участие.
• Злокачественные новообразования, отличные от НМРЛ, в течение 5 лет до рандомизации, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и лечения с излечивающим исходом

Общие критерии исключения

• История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), история медикаментозного пневмонита
• Сывороточный альбумин < 2,5 г/дл
• Пациенты с активным гепатитом B или гепатитом C. Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита B (HBV) или разрешенным HBV имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Значительное неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезное заболевание печени
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до рандомизации, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Известная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40%. Пациенты с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или с ФВ ЛЖ < 50% должны получать стабильный режим лечения.
• Туберкулез
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до рандомизации
• пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до рандомизации
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до рандомизации или ожидаемая необходимость в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования, не связанном с диагностикой.
• Предварительное лечение ниволумабом
• Периферическая невропатия ≥ 2 степени в соответствии с критериями Общей терминологии нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTC AE) версии 4.0
• Пациенты, находящиеся на диализе, или клиренс креатинина <30 мл в минуту, определенный в соответствии с критериями исследования изменения диеты при заболеваниях почек (MDRD).
• Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (ЧДД непрерывно > 140/90 мм рт.ст.)
• Одновременное лечение другим исследуемым агентом или одновременное противораковое лечение вне этого исследования

Критерии исключения, связанные с исследуемыми препаратами

• Сердечная недостаточность > New York Heart Association (NYHA) 1, удлинение интервала QT, желудочковые аритмии, torsade de pointes
• Креатинин > 1,5 мг/дл
• хроническая гипокалиемия
• ВИЧ-инфекция, требующая виростатической терапии
• перенесенный или текущий рак мочевого пузыря, пациенты с факторами риска рака мочевого пузыря (например, воздействие ароматических аминов или заядлые курильщики табака) или макрогематурия неизвестного происхождения
• Известное желудочно-кишечное расстройство, включая мальабсорбцию или активную язву желудка, которые могут препятствовать пероральному приему и всасыванию исследуемого препарата.
• Аутоиммунное заболевание, симптоматическое интерстициальное заболевание легких, системная иммуносупрессия, предшествующая терапия костимуляцией Т-клеток или агентом, нацеленным на контрольные точки