Eine Studie mit niedrig dosiertem Metronomic Treosulfan, Pioglitazon und Clarithromycin im Vergleich zur Standardbehandlung bei NSCLC (ModuLung)

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten
• Alter ≥ 18 Jahre
• Messbare Krankheit, wie in RECIST v1.1 definiert
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes (d. h. Stadium IIIB, nicht für definitive Radiochemotherapie geeignetes, Stadium IV oder rezidivierendes) NSCLC (gemäß dem Staging-System der Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC]);
• Fortschreiten der Krankheit während oder nach der Behandlung mit einem vorherigen platinhaltigen Regime für lokal fortgeschrittenes, inoperables/inoperables oder metastasiertes NSCLC oder Wiederauftreten der Krankheit innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit einem platinbasierten adjuvanten/neoadjuvanten Regime
• Nicht mehr als 2 zytotoxische Chemotherapieschemata
• Patienten, die während oder nach der Behandlung mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) in der Erstlinientherapie eine Krankheitsprogression erlitten haben oder die eine Behandlung mit Erlotinib, Gefitinib oder einem anderen EGFR-TKI nicht vertragen, können eingeschlossen werden.
• Patienten, die während oder nach der Behandlung mit Crizotinib oder einem anderen ALK-Hemmer eine Krankheitsprogression erlitten haben oder die eine Behandlung mit Crizotinib oder einem anderen ALK-Hemmer nicht vertragen
• Die letzte Dosis einer vorherigen systemischen Krebstherapie muss ≥ 21 Tage vor der Randomisierung verabreicht worden sein (≥ 14 Tage für Vinorelbin oder andere Vinca-Alkaloide oder Gemcitabin).
• Die letzte Dosis der Behandlung mit einem Prüfpräparat muss ≥ 28 Tage vor der Randomisierung beendet worden sein.
• Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig, sofern sich diese von ihren toxischen Wirkungen erholt hat und ≥ 7 Tage zwischen der letzten Fraktion und der Randomisierung liegen.
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch Folgendes (maximal 14 Tage vor der Studienbehandlung): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/μl (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen nach Probenentnahme), weiße Blutkörperchen (WBC) > 2.500/μl und < 15.000/μl, Lymphozytenzahl ≥ 500/μl, Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach Probenentnahme), Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl. Eine Transfusion oder erythropoetische Behandlung ist erlaubt.
• Leberfunktionstests, die eines der folgenden Kriterien erfüllen: Aspartat-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, mit normaler alkalischer Phosphatase oder AST und ALT ≤ 1,5 × ULN in Verbindung mit alkalischer Phosphatase > 2,5 × ULN; Serumbilirubin ≤ 1,0 × ULN. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit müssen einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 × ULN aufweisen.
• Prothrombinzeit – International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, ohne Antikoagulanzien. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen vor der Randomisierung mindestens 1 Woche lang eine stabile Dosis erhalten haben.
• Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern Zustimmung (durch Patient und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung (z. B. chirurgische Sterilisation, zuverlässige Barrieremethode, Antibabypille oder Verhütungshormon). Implantate) und seine Anwendung für 6 Monate nach der letzten Dosis der kombinierten modularisierten Behandlung fortzusetzen.
• Die Patienten müssen sich von allen akuten Toxizitäten der vorherigen Therapie erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie.

Ausschlusskriterien:

Krebsspezifische Ausschlusskriterien

• Bekannte aktive oder unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). mm des optischen Apparates. Röntgennachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Röntgenscreening-Studie
• Geschichte der intrakraniellen Blutung
• Laufender Bedarf an Dexamethason für ZNS-Erkrankungen
• Stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
• Screening ZNS-Bildgebung ≥ 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und ≥ 2 Wochen seit Absetzen der Kortikosteroide
• Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression, die ≥ 2 Wochen vor der Randomisierung nicht klinisch stabil war
• Leptomeningeale Krankheit
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen: Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime erhalten. Symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Asymptomatische metastatische Läsionen, deren weiteres Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würde, sollten vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.
• Hyperkalzämie (Ca > 1,5 mmol/l ionisiertes Calcium oder Ca > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumcalcium > ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine kontinuierliche Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert. Patienten, die eine Bisphosphonattherapie oder Denosumab speziell zur Vorbeugung von skelettalen Ereignissen erhalten und ohne klinisch signifikante Hyperkalzämie in der Vorgeschichte, sind geeignet.
• Andere Malignome als NSCLC innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit kurativem Ergebnis behandelt wurden

Allgemeine Ausschlusskriterien

• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten Pneumonitis
• Serumalbumin < 2,5 g/dl
• Patienten mit aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C. Patienten mit einer früheren Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder einer ausgeheilten HBV-Infektion sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
• Signifikante unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich einer signifikanten Lebererkrankung
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
• Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF < 50 % müssen sich in einer stabilen medizinischen Behandlung befinden.
• Tuberkulose
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung
• orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder erwartete Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie außer zur Diagnose
• Vorbehandlung mit Nivolumab
• Periphere Neuropathie Grad ≥ 2 gemäß den Kriterien der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTC AE) v4.0
• Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen oder eine Kreatinin-Clearance < 30 ml pro Minute, definiert gemäß Modification of Diet in Renal Disease Study Criteria (MDRD)
• Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck (Atemfrequenz kontinuierlich > 140/90 mm Hg)
• Gleichzeitige Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder gleichzeitige Krebsbehandlung außerhalb dieser Studie

Ausschlusskriterien in Bezug auf Studienmedikamente

• Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) 1, QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, Torsade de Pointes
• Kreatinin > 1,5 mg/dl
• chronische Hypokaliämie
• HIV-Infektion, die eine virostatische Therapie erfordert
• früherer oder aktueller Blasenkrebs, Patienten mit Risikofaktoren für Blasenkrebs (z. B. Exposition gegenüber aromatischen Aminen oder starke Tabakraucher) oder Makrohämaturie unbekannter Ursache
• Bekannte gastrointestinale Störung, einschließlich Malabsorption oder aktivem Magengeschwür, die die orale Einnahme und Resorption der Studienmedikation beeinträchtigen könnte
• Autoimmunerkrankung, symptomatische interstitielle Lungenerkrankung, systemische Immunsuppression, vorherige Therapie mit T-Zell-Costimulation oder Checkpoint-Targeting-Agent